◆供稿┃雷龍 周穎 李俊杰 劉正亞

◆單位┃1.武漢楚興國盛科技有限公司；2.深圳?？瓢矊崢I(yè)有限公司

1 為什么禁用抗生素？

抗生素自20 世紀50 年代開始應用于動物飼料中，但隨后在應用研究中發(fā)現，抗生素作為飼料添加劑的廣泛使用，對環(huán)境生態(tài)造成了一定破壞，并對人類健康造成了一定影響，甚至給畜禽等養(yǎng)殖動物帶來了一系列問題。為此，1997 年世界衛(wèi)生組織指出，在食品動物養(yǎng)殖中使用抗生素是一個公共衛(wèi)生問題?？股氐闹饕绊憺槟c道微生態(tài)失衡、機體發(fā)育不正常、干擾免疫系統(tǒng)、細菌耐藥問題、環(huán)境生態(tài)問題以及抗生素或耐藥基因殘留傳遞到人類機體。對于腸道微生態(tài)菌群方面，因為抗生素的抑菌性能對所有腸道細菌一視同仁，不僅抑制了有害菌群的繁殖，也嚴重影響了有益菌的活動（Ianiro 等，2016）；除上述由于抗生素導致的腸道微生物菌群結構變化引發(fā)的腸道功能問題，還有因為使用抗生素導致的代謝性問題，直接導致動物發(fā)育障礙（Cao 等，2017），例如短期高劑量的泰樂菌素能夠持續(xù)性降低動物增重，阿莫西影響動物骨骼生長；對于動物機體免疫系統(tǒng)，一方面是使用抗生素后會導致菌群紊亂，致使菌群為免疫平衡提供的調節(jié)功能降低，另一方面是機體對抗生素的依賴性導致機體自身免疫能力下降（Shigefumi等，2018）；最為嚴重的是，由于抗生素超量使用導致的細菌耐藥性問題，于2014 年WHO 發(fā)布的《抗菌素耐藥：全球檢測報告》指出，全球范圍內由于抗生素的使用導致人類對血液感染（敗血癥）、腹瀉、肺炎、尿道感染和淋病等常見嚴重疾病的七種不同細菌應對能力變弱，不僅提升治療成本，感染病死率也急劇上升。2015 年WHO 向全球宣布，在114 個國家發(fā)現“細菌強耐藥性新基因”的存在?；诳股氐母唢L險特征，2013 年有學者研究指出常用的36 種抗生素向環(huán)境中排放量達到5.4 萬噸，追溯其來源，發(fā)現其中84%主要源于養(yǎng)殖動物群體，例如豬、禽等經濟型養(yǎng)殖動物。由中國科學院廣州地球化學研究所對中國大陸58 個流域抗生素排放情況研究指出，其主要分布特點為“東高西低”，且華北和華南流域的抗生素使用密度高于西部地區(qū)6 倍以上。

2 國內對禁用抗生素做出的決定和政策

從2015 年7 月，國家農業(yè)部第6 次常務會議審議通過《全國獸藥（抗菌藥）綜合治理五年行動方案（2015-2019 年）》到陸續(xù)禁止促生長用抗生素在飼料中的使用，國家先后發(fā)布了一系列法律法規(guī)。2019 年7 月10 日，國家農業(yè)農村部發(fā)布第194 號公告，公布促生長類藥物飼料添加劑退出計劃時間；2019 年12月26 日，國家農業(yè)農村部發(fā)布第246 號公告，分類清理了藥物飼料添加劑，明確退出期限，修訂部分質量標準，變更相應的批準文號；2020 年4 月10 日，國家農業(yè)農村部畜牧獸醫(yī)局發(fā)函，向各級政府農業(yè)農村部門發(fā)布農業(yè)農村部畜牧獸醫(yī)局關于做好藥物飼料添加劑退出相關工作的通知，安排退出政策宣傳、獸藥許可證清理工作及開展專項檢查工作;2020 年國家農業(yè)農村部畜牧獸醫(yī)局制定的《2020 年動物及動物產品獸藥殘留監(jiān)控計劃》嚴格執(zhí)行，且須在7 月15 日和11 月15 日提交兩輪監(jiān)測報告，將對畜禽及畜禽產品、蜂產品獸藥殘留監(jiān)測情況進行通報并處罰。

3 飼料中禁用的抗生素及其機理分析

抗生素是指由微生物（包括細菌、真菌、放線菌）在生長代謝過程中產生的抑制或殺滅其他微生物的一類次級代謝產物。在廣義上抗生素指可抑制或殺滅微生物的一類天然或人工合成的化學物質。目前已發(fā)現的抗生素來源更為廣泛，由微生物次級代謝產物已發(fā)展到高等動植物代謝物、化學合成及半合成等多種來源。根據化學結構，將抗生素分為β- 內酰胺類（青霉素類和頭孢菌素類等）、氨基糖苷類（鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星、越霉素A 等有機堿）、四環(huán)素類（土霉素、四環(huán)素、金霉素、多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素等）、酰胺醇類（甲砜霉素、氟苯尼考等）、大環(huán)內酯類（紅霉素、泰樂菌素、替米考星、吉他霉素、螺旋霉素等）、林可胺類（林可霉素、克林霉素等）、多肽類（桿菌肽、黏菌素、維吉尼霉素等）、多烯類（制霉菌素、兩性霉素B 等）、截短側耳素類：泰妙菌素、沃尼妙林等）、含磷多糖類（黃霉素、大碳霉素等）、聚醚類（甲基鹽霉素、莫能菌素等）、寡糖類（阿維拉霉素等）、喹噁啉類（喹烯酮等）（陳杖榴，2016）。

目前國內禁用抗生素主要是圖1 中12 種通過飼料添加達到促生長目的的抗生素，其涉及到上述大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、含磷多糖類、喹惡啉類、多黏多肽類等。抗生素的作用機理大致通過抗菌的形式達到治療或其他目的。目前在抗生素提升動物生長性能的機理上，存在兩個觀點，一個是“抑菌機制”，另一個是“抗炎機制”，為此，我們把兩種學說簡單歸納如下。

飼料中抗生素“抗菌機制”是較早得到行業(yè)人認同的。其機理為：抑制細菌核酸、蛋白質的合成，改變細胞膜的通透性，干擾細胞壁的合成，作用能量代謝系統(tǒng)（抗代謝物）。按類別劃分機理總結如表1 所示。

圖1 目前國內主要禁用的抗生素

表1 促生長類抗生素抑菌作用機理概要

表2 抗生素是否抑制吞噬細胞功能以及是否作促生長用途

而進一步的相關研究中，有學者提出抗炎作用才是促生長類抗生素促生長的機理。具體過程通過細胞抗炎反射途徑完成，即動物腸道細胞在吸收能量飼料過程中會直接刺激巨噬細胞增殖，促進細胞因子白細胞介素的分泌，抗生素發(fā)揮抗炎作用抑制吞噬細胞，并減輕炎癥反應。促生長類抗生素能夠通過下調動物固有免疫反應，并下調炎癥反應，促生長類抗生素通過腸道細胞抗炎反射機制達到抗炎促生長作用。腸道細胞抗炎反射機制具體如圖2 所示。

部分研究表明，氯霉素、β-內酰胺類、四環(huán)素類、喹諾酮類、大環(huán)內酯類、鏈球菌素中除氯霉素和喹諾酮類外均能抑制或部分抑制吞噬細胞活性，且這幾類均被作為促生長藥物添加劑使用（Niewold，2014；Labro，1998 ）。

通過表1 和表2，可以得出結論：促生長類抗生素普遍具有抗炎性效果，且無抗炎性作用的抗生素也無促生長作用。綜合來看，抗炎在抗生素促生長的過程中至關重要。進一步結合養(yǎng)殖生產，抗生素促進動物生長更多地是通過“抑制有害菌繁殖”、“減輕炎癥反應”、“維持腸壁細胞完整性”、“降低應激反應概率”等中介變量實現的，這也讓我們在理清替抗思路時找到了出發(fā)點。

抗生素問題，需要通過一系列調整實現控制的結果，第一步，就是動物養(yǎng)殖領域的抗生素禁用，但在禁用后，作為長期使用抗生素的動物養(yǎng)殖業(yè)，難免遭遇重創(chuàng)。這就需要我們通過分析發(fā)達國家的解決方案，結合中國養(yǎng)殖特點，整合出適合我國養(yǎng)殖現狀的禁抗后解決方案。

圖2 腸道細胞抗炎反射機制

圖3 1995-2015 年法國、荷蘭、捷克畜牧業(yè)抗生素使用量變化趨勢

圖4 1990-2018 年丹麥地區(qū)人和養(yǎng)殖動物抗生素使用量時間變化趨勢

4 歐盟禁用抗生素前后飼料養(yǎng)殖情況分析抗生素的促生長效果給畜

牧業(yè)帶來了巨大的經濟效益，但多種負面影響逐漸在抗生素使用后浮現，抗生素禁用是必然的趨勢。從全球抗生素使用情況來看，禁抗首先是在瑞典實施，然后是丹麥、歐盟、韓國、中國。歐洲禁用抗生素之前，歐盟飼料企業(yè)提前減少促生長抗生素在飼料中添加，養(yǎng)殖企業(yè)逐步降低或停止使用抗生素，主要策略為先成年、后幼齡的穩(wěn)步漸進方案。

歐盟在2006 年實行“飼料全面禁抗”以后，對不同的養(yǎng)殖企業(yè)所造成的影響也不同。對于飼養(yǎng)管理水平到位、生物安全水平高的養(yǎng)殖企業(yè)，對其影響有限，且恢復到原有生產水平的時間較短；而對于飼養(yǎng)管理經驗不足、生物安全體系未建設的養(yǎng)殖企業(yè)，影響嚴重，動物生長性能下降，其養(yǎng)殖使用獸藥明顯增多。如下圖3 所示，歐盟禁用抗生素后，畜牧業(yè)中抗生素的使用量確實在下降。其中法國自1999年開始一直處于下降狀態(tài)，而荷蘭和捷克是在2006 年禁抗前后達到最大，隨后在2006 年以后逐步下降。

歐盟最早禁止飼料中使用抗生素的2 個國家，是瑞典和丹麥，而丹麥也是全球畜禽養(yǎng)殖業(yè)的佼佼者，其養(yǎng)殖經驗和育種產品被多個國家所接受，例如《豬的信號》、《雞的信號》等養(yǎng)殖經驗書籍，以及被我國養(yǎng)殖企業(yè)引種的丹系豬。如圖4 所示，在1999 年開始準備，2000 年開始實施的飼料禁抗后，現場使用或者獸醫(yī)開處方使用的抗生素量確實出現了小幅度增長，但在2010 年后開始出現下降，總的來說，2018 年的抗生素使用量相較于禁用抗生素以前，總量依舊是呈下降趨勢的。

在抗生素禁用的條件下，通過2009-2018 年丹麥豬的養(yǎng)殖中鋅元素的使用量可以得出養(yǎng)殖水平的恢復程度。如圖5 所示，在豬的養(yǎng)殖量增加的趨勢下，氧化鋅的用量從2014 年也開始下降。這說明禁用抗生素后，短時間內終端市場對獸藥抗生素類產品的需求會大幅增加，但是長期來看，隨著養(yǎng)殖水平的被動提升，終端養(yǎng)殖的抗生素會在1-2 年內進一步下降。

5 抗生素促長作用分析及替抗思路

從上述分析中我們可以發(fā)現，使用抗生素這些年，終端動物養(yǎng)殖到底產生了什么變化呢？

如圖6 和圖7 所示，2015 年Aude Teillant 等對飼料中作為促生長劑的抗生素使用的效果，從日增重與飼料轉化效率兩個維度做了分析。其主要體現的是哺乳仔豬和生長育肥豬在使用促生長類抗生素后與不使用抗生素的對比提升程度，從圖中分析可得，在20 世紀50 年代，抗生素的效果非常顯著，是一種最有效的促生長添加劑，但是隨著時間的推進，效果越來越不顯著。究其原因，可能是飼養(yǎng)管理狀況、欄舍環(huán)境因素和營養(yǎng)等各個方面都在不斷提升（Teillant 等，2015）。

這對我們有一定的指導意義，想要取代抗生素，與豬場的畜舍和養(yǎng)殖管理水平有很大關系。如果養(yǎng)殖場的管理水平高，那么取代抗生素的可能性就會更高；如果水平差，那么風險相對也較高。所以，除了在飼料中做文章，加強養(yǎng)殖管理也非常重要。如圖8 所示，來自英國的一項調查其實也反映了相同的問題，健康的豬場、固定乳豬來源的豬場，管理好、全進全出的豬場對抗生素的需求較低。而乳豬來源復雜、飼養(yǎng)密度高、連續(xù)生產的豬場對抗生素的需求高。

綜上所述，從歐盟國家所獲得的資料中，借鑒到國內禁抗方案，思路如下：（1）禁抗后，終端養(yǎng)殖使用的抗生素量會上升，但抗生素總量是下降的。（2）隨著環(huán)境、營養(yǎng)和管理水平的提高，抗生素的效果是在下降的。所以在替抗工作中非常重要的一點是如何提高養(yǎng)殖場的綜合飼養(yǎng)管理水平。（3）管理好的豬場對于抗生素的需求不高，管理差的豬場對于抗生素的需求較高，而且飼養(yǎng)管理的多個環(huán)節(jié)均會對抗生素的使用和需求有影響。（4）在無抗飼料應用中，根據促生長抗生素的機理分析，飼料營養(yǎng)上抗炎、抗菌一定是基礎條件。

圖5 2009-2018 年丹麥地區(qū)生豬養(yǎng)殖Zn 和ZnO 的使用量變化趨勢

圖6 歷年（1950-2010）飼料中的抗生素對日增重的改善水平

圖7 歷年（1950-2010）飼料中的抗生素對飼料轉化效率的改善水平

圖8 不同生豬養(yǎng)殖模式和管理條件下豬群對抗生素的需要和使用量