阮希成 蔡奕琪 陳勇 王盈盈 張家永 朱榮杰

[摘要] 目的 探討和分析2型糖尿病患者血CEA、AFP、Ca199水平及其空腹血糖、糖化血紅蛋白等因素對其的影響。方法 2017年1月—2019年1月選擇在該院住院治療的2型糖尿病患者120例作為2型糖尿病組，同期選擇在該院進(jìn)行健康體檢的健康人60名作為對照組，兩組都進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物（CEA、AFP、CAl99）、空腹血糖與糖化血紅蛋白檢測和相關(guān)性分析。 結(jié)果 2型糖尿病組血清CEA、CA199高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。降糖治療后血清CEA、CA199較前有下降。兩組AFP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。相關(guān)性分析提示空腹血糖、糖化血紅蛋白與血CEA、CA199有明顯正相關(guān)，與AFP無明顯相關(guān)性。結(jié)論 2型糖尿病患者空腹血糖升高、糖化血紅蛋白升高可能與血CEA、CA199升高有關(guān)，但對血清AFP水平無明顯影響。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;腫瘤標(biāo)志物;癌胚抗原;甲胎蛋白;糖類抗原199

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2020）09（b）-0020-03

Analysis of Blood CEA， AFP and CA199 in Patients with Type 2 Diabetes

RUAN Xi-cheng1， CAI Yi-qi1， CHEN Yong2， WANG Ying-ying1， ZHANG Jia-yong3， ZHU Rong-jie1

1.Department of Endocrinology， Mindong Hospital， Fujian Medical University， Fuan， Fujian Province， 355000 China; 2.Department of Laboratory Medicine， Mindong Hospital， Fujian Medical University， Fuan， Fujian Province， 355000 China; 3.Department of Rheumatology and Immunology， Mindong Hospital， Fujian Medical University， Fuan， Fujian Province， 355000 China

[Abstract] Objective To explore and analyze the blood levels of CEA， AFP， and CA199 in patients with type 2 diabetes and the effects of factors such as fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin. Methods From January 2017 to January 2019， 120 patients with type 2 diabetes who were hospitalized in the hospital were selected as the type 2 diabetes group， and 60 healthy people who underwent physical examination in the hospital were selected as the control group， both groups carry out tumor markers（CEA， AFP， CA199）， fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin detection and correlation analysis. Results Serum CEA and CA199 in the type 2 diabetes group were higher than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Serum CEA and CA199 decreased after hypoglycemic treatment. There was no statistical difference between the two groups of AFP（P>0.05）. Correlation analysis showed that fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin had a significant positive correlation with blood CEA and CA199， but there was no significant correlation with AFP. Conclusion The increase of fasting blood glucose and the increase of glycosylated hemoglobin in patients with type 2 diabetes may be related to the increase of blood CEA and CA199， but it has no significant effect on the serum AFP level.

[Key words] Type 2 diabetes;Tumor markers;Carcinoembryonic antigen;Alpha-fetoprotein;Carbohydrate antigen 199

糖尿病是一組以胰島素分泌障礙和（或）利用缺陷導(dǎo)致高血糖為特征的代謝性疾病，其中2型糖尿病占絕大多數(shù)。隨著社會進(jìn)步及經(jīng)濟(jì)發(fā)展，糖尿病的患病率極劇上升，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2015年全球糖尿病人數(shù)已達(dá)4.15億。而我國糖尿病患病率也呈快速增長，2013年我國成人糖尿病患病人群高達(dá)10.9%。2015年我國成人糖尿病患病人數(shù)達(dá)1.096億。目前多項(xiàng)臨床研究[1]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中腫瘤發(fā)病率升高，且近年發(fā)現(xiàn)糖尿病患者本身亦可能導(dǎo)致多項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物升高，導(dǎo)致部分腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)假陽性。該研究主要針對2017年1月—2019年1月該院住院收治的120例2型糖尿病患者血清癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原199（CA199）水平進(jìn)行研究，并與同期門診60名健康體檢人群做對照，并探討其相關(guān)影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

該研究該院住院收治2型糖尿病患者120例（男58例，女62例），年齡35～80歲，平均（59.13±8.62）歲，均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡35～80歲，另選取同時期門診年齡、性別接近的健康體檢人群60名（男29名，女31名），年齡34～80歲，平均（56.38±10.40）歲，納入對照組。兩組入組人員均應(yīng)滿足以下條件：①排除嚴(yán)重的肝腎功能異常;②排除急慢性肝炎、酒精性肝病、肝硬化、急慢性胰腺炎、急慢性膽囊炎、膽石癥、妊娠;③排除既往腫瘤患者;④排除中重度吸煙史患者，吸煙支數(shù)（每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)）小于200。該研究已通過該醫(yī)院倫理委員會評審，受檢者均已簽署知情同意書。

1.2? 檢測目標(biāo)

抽取空腹8 h肘靜脈血，對空腹血糖、糖化血紅蛋白、血清CEA、AFP、CA199進(jìn)行檢測。其中空腹血糖檢測應(yīng)用的是美國貝克曼全自動生化分析儀器，檢測方法為氧化酶法。糖化血紅蛋白檢測應(yīng)用的是美國伯樂公司 BioRad VarianII糖化血紅蛋白分析儀，檢測方法為離子交換高效液相色譜法。腫瘤標(biāo)志物血清CEA、AFP、CA199測定采用美國貝克曼庫爾特公司全自動化學(xué)發(fā)光儀（型號：Unicel Dxi800），檢測方法為化學(xué)發(fā)光免疫分析法。正常參考值范圍 CEA <5 ng/mL，AFP <10 ng/mL，CA199 <35 U/mL。

1.3? 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料應(yīng)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間、組內(nèi)比較分別應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以Spearman相關(guān)性分析進(jìn)行相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2型糖尿病組患者年齡與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2型糖尿病組空腹血糖及糖化血紅蛋白明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2型糖尿病組血清CEA、CA199水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2型糖尿病血清AFP水平雖略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2型糖尿病組CEA異常的占13.33%（16/120），對照組CEA異常的占3.33%（2/60），兩組CEA異常率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.444，P=0.035）。2型糖尿病組AFP異常的占0.83%（1/120），對照組AFP異常的0.00%（0/60），兩組AFP異常率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.503，P=0.478）。2型糖尿病組CA199異常的占10.83%（13/120），對照組CA199異常的1.67%（1/60），兩組CA199異常率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.686，P=0.030）。見表2。

在2型糖尿病組中CEA、AFP、CA199分別與年齡、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白做Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示血清CEA及CA199與年齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白成正相關(guān)（CEA：r= 0.248、0.186、0.200，P<0.05）;CA199：r=0.269、0.195、0.173A，P<0.05）。CEA及CA199與糖尿病病程無明顯相關(guān)（CEA：r=0.114，P=0.213）;CA199：r= 0.063，P=0.496）。甲胎蛋白與年齡、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白分析中，無明顯相關(guān)性（r=-0.053、-0.168、-0.049、0.038，P=0.563、0.066、0.595、0.680）。見表3。

2型糖尿病組血清CEA增高患者予降糖治療2個月后門診隨訪，空腹血糖、糖化血紅蛋白較干預(yù)前明顯下降，血CEA亦較前有明顯下降，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。2型糖尿病組血清CA199增高患者予降糖治療2個月后門診隨訪，空腹血糖、糖化血紅蛋白較前明顯下降，血清CA199較前亦有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。2型糖尿病組AFP與健康對照組數(shù)值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且糖尿病組AFP異常率為0.83%（1/120），與對照組血AFP異常率亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故未進(jìn)一步隨訪分析。

3? 討論

腫瘤標(biāo)志物是指在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中，由腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生或者是由機(jī)體對腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的，反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)。它的升高對腫瘤的診斷和監(jiān)測具有重要意義。但是腫瘤標(biāo)志物的升高也受到多種因素的影響，其中多種腫瘤標(biāo)志物會受到血糖的影響。該研究中選取腫瘤標(biāo)志物CEA、AFP、CA199作為觀察項(xiàng)目。其中CEA是一種常見的廣譜的腫瘤標(biāo)志物，在多種惡性腫瘤中（包括結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、膽管癌、乳腺癌、甲狀腺髓樣癌等）均升高，其中結(jié)直腸癌陽性率最高。CEA的濃度與腫瘤的分期相關(guān)，越晚期越高。且與腫瘤大小相關(guān)，隨腫瘤體積增大而升高。且與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移后，CEA濃度也隨之升高。CEA還與癌癥的組織類型相關(guān)，腺癌最敏感，其次是鱗癌、低分化癌。在生理狀況下，CEA隨著年齡增加有緩慢增加的趨勢，另外吸煙、妊娠對其亦有所影響。另外部分胰腺炎、膽囊炎、肝硬化、非特異性結(jié)腸炎、腸道息肉等患者亦可能出現(xiàn)CEA的升高。目前臨床上亦觀察到血糖對其有影響[2]。在該研究中發(fā)現(xiàn)2型糖尿病組血清CEA水平較健康對照組升高（P<0.05）。且2型糖尿病組CEA陽性的為16例，陽性率為13.33%，對照組CEA陽性為2例，陽性率為3.33%（P<0.05）。另外該研究發(fā)現(xiàn)血CEA升高與空腹血糖、糖化血紅蛋白呈正相關(guān)關(guān)系。在CEA增高的糖尿病組患者中，經(jīng)降糖治療，空腹血糖、糖化血紅蛋白降低，血CEA明顯下降，亦說明了血糖是影響血CEA 的重要因素。

臨床上CEA具有較高的假陰性及假陽性率，單項(xiàng)CEA篩查腫瘤無論靈敏度及特異度均不夠滿足臨床的診斷需求，國內(nèi)外權(quán)威組織均推薦可經(jīng)過科學(xué)分析、嚴(yán)格篩選后合理選擇2～3項(xiàng)能互補(bǔ)應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢查，甲胎蛋白（AFP）及CA199是常見的聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物篩查指標(biāo)。甲胎蛋白是一種糖蛋白，主要來自于胚胎的肝細(xì)胞及卵黃囊合成。其在胎兒血循環(huán)濃度較高，出生后濃度急劇下降，出生2周后血液中已較難檢測出AFP。除孕婦及胎兒，正常人血液AFP濃度低于20 ng/mL。AFP常作為原發(fā)性肝癌的普查、確診指標(biāo)，另外也是原發(fā)性肝癌治療判斷療效、預(yù)測復(fù)發(fā)的指標(biāo)，另外肝硬化、病毒性肝炎患者常因存在肝炎活動，導(dǎo)致AFP升高，另外胚胎性腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤（如畸胎瘤、睪丸癌等）亦可能升高。在該研究中未發(fā)現(xiàn)糖尿病組與對照組對比AFP有明顯上升。另外多篇文獻(xiàn)[3]亦未發(fā)現(xiàn)糖尿病組患者AFP升高。CA199是一種糖類抗原，胰腺癌陽性率最高;另外膽管癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌的CA 199水平也會升高;另外胰腺炎、膽石癥、膽管炎、肝硬化等亦可能導(dǎo)致CA199的升高。另外部分卵巢畸胎瘤患者亦發(fā)現(xiàn)CA199升高[4]。近來亦發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)CA199水平升高[5]。在該臨床試驗(yàn)中，亦發(fā)現(xiàn)2型糖尿病組血清CEA水平較正常對照組升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且2型糖尿病組CA199陽性的為13例，陽性率為10.83%，對照組CA199增高的2例，陽性率為3.33%，兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外該研究亦發(fā)現(xiàn)血清CA199升高與糖化血紅蛋白、空腹血糖正相關(guān)，升高的血清CA199組2型糖尿病患者經(jīng)降糖治療后，糖化血紅蛋白、血糖下降，血清CA199亦隨之下降，亦進(jìn)一步證實(shí)了血糖對CA199 的影響。關(guān)于CA199與血糖的相關(guān)性，國內(nèi)外有類似觀點(diǎn)[6-7]，2型糖尿病患者存在胰島β細(xì)胞慢性炎性病變，長期的糖毒性及脂毒性，加重了胰腺的慢性炎性病變或增生，胰腺正常組織可被破壞，細(xì)胞壞死，被脂肪細(xì)胞及纖維結(jié)締組織所替代，CA199釋放入血增加。另外有文獻(xiàn)報(bào)道[8]機(jī)體在高血糖狀態(tài)下，加劇氧化應(yīng)激，免疫系統(tǒng)異常，正常細(xì)胞會發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變。長期血糖控制差的糖尿病患者是胰腺炎及胰腺腫瘤的高發(fā)人群，長期糖毒性、脂毒性可導(dǎo)致胰腺組織損害，長時間慢性炎癥反復(fù)破壞及修復(fù)可最終引起癌變。

該研究綜合觀察了CEA、AFP、CA199在2型糖尿病組和健康對照組血清中的水平，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者較健康對照組CEA、CA199水平升高，而AFP兩組無明顯差異，經(jīng)過治療后血糖改善，CEA、CA199明顯下降，考慮血清CEA、CA199升高可能與血糖高低有一定關(guān)系。該研究從CEA、AFP、CA199腫瘤標(biāo)志物角度分析，希望醫(yī)務(wù)人員對待糖尿病腫瘤標(biāo)志物升高時需謹(jǐn)慎、多角度分析，篩選出導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物的危險因素，減輕患者心理負(fù)擔(dān)，積極控制血糖，短期內(nèi)復(fù)查血清CEA、CA199，識別糖代謝應(yīng)激引起的一過性的血清CEA、CA199的升高，避免誤診及漏診。

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（收稿日期：2020-06-24）