王睿菁，鄭冰心，曲連悅

(1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，遼寧 沈陽 110001；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 110001)

抗菌藥物相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)是指應(yīng)用抗菌藥物之后無法用其他原因解釋的腹瀉[1]。通常認(rèn)為，AAD的發(fā)病率與發(fā)病人群、抗菌藥物種類有一定的相關(guān)性。據(jù)國內(nèi)外報(bào)道，發(fā)生AAD患者數(shù)約占應(yīng)用抗菌藥物人群的5%～39%[2-3]。除了萬古霉素之外，幾乎所有的抗菌藥物都可以引發(fā)AAD[4]。目前，由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，AAD發(fā)病率逐年升高，臨床上已十分常見，特別是發(fā)生于加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)患者的AAD。ICU患者普遍患有原發(fā)性基礎(chǔ)疾病，多而復(fù)雜，且存在免疫功能極度低下、侵襲性操作增多等問題，發(fā)生AAD后會(huì)進(jìn)一步會(huì)導(dǎo)致水、電解質(zhì)紊亂，極大地增加了治療難度[5]。本研究對(duì)中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(以下簡稱“我院”)ICU患者發(fā)生AAD的情況進(jìn)行了調(diào)查，分析引起這類人群發(fā)生AAD的危險(xiǎn)因素，為臨床制定有效的防控措施提供依據(jù)，促進(jìn)臨床合理用藥，從而提高治愈率，縮短患者住院時(shí)間，減少患者經(jīng)濟(jì)支出。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2018年1月至2019年1月我院ICU(外科ICU、神經(jīng)科ICU、呼吸科ICU、循環(huán)ICU和急診ICU)30例發(fā)生AAD患者(AAD組)的臨床資料，并隨機(jī)抽取同期未發(fā)生AAD的120例患者作為對(duì)照(非AAD組)。(1)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：近期應(yīng)用過或正在應(yīng)用抗菌藥物，出現(xiàn)腹瀉，可伴大便性狀改變?nèi)缢畼颖?、血便、黏液膿血便或見斑塊條索狀偽膜，可合并下列情況之一。①發(fā)熱≥38 ℃；②腹痛、腹部壓痛和反跳痛；③周圍血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。(2)病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：在臨床診斷基礎(chǔ)上，符合下述條件之一即可診斷。①大便涂片有菌群失調(diào)或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)有意義的優(yōu)勢菌群；②如情況許可，做纖維結(jié)腸鏡檢查見腸壁充血、血腫和出血，或見到2～20 mm灰黃(白)色斑塊偽膜；③細(xì)菌毒素測定證實(shí)。另外，24 h急性腹瀉次數(shù)≥3次；應(yīng)排除慢性腸炎急性發(fā)作或急性胃腸感染及非感染原因所致的腹瀉。

1.2 方法

查看入選的150例ICU患者病歷，分別將性別、年齡、住院時(shí)間、抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間和種類等具體信息錄入患者資料統(tǒng)計(jì)表，先進(jìn)行單因素分析，后對(duì)篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行Logistic分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況與ADD發(fā)生情況

患者腹瀉開始時(shí)間為應(yīng)用抗菌藥物后2～25 d，平均(10.60±5.76)d；腹瀉持續(xù)時(shí)間為2～31 d，平均(8.53±6.64)d。統(tǒng)計(jì)分析ICU AAD組與非AAD組患者的一般情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩組患者在年齡、性別、白蛋白水平、肝腎功能及抗酸藥應(yīng)用情況等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而兩組患者在住院時(shí)間、是否應(yīng)用促胃腸動(dòng)力藥、禁食時(shí)間以及是否實(shí)施了腹部手術(shù)方面的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 我院ICU AAD組與非AAD組患者一般情況比較

2.2 患者應(yīng)用抗菌藥物種類與AAD的關(guān)系

對(duì)150例ICU患者應(yīng)用抗菌藥物的時(shí)間和種類調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，AAD組患者抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間[(20.10±10.00)d]與非AAD組患者[(8.35±5.93)d]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.171，P<0.05)；AAD組患者抗菌藥物應(yīng)用種類[(3.07±1.23)種]與非AAD組患者[(2.10±1.19)種]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.951，P<0.05)。對(duì)患者抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用情況進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，150例ICU患者中，除3例外，其余患者均應(yīng)用了抗菌藥物，其中單一用藥52例，二聯(lián)用藥57例，三聯(lián)及以上用藥38例，見圖1。52例單一應(yīng)用抗菌藥物的患者中，7例發(fā)生AAD(占13.46%)；57例二聯(lián)應(yīng)用抗菌藥物的患者中，11例發(fā)生AAD(占19.30%)；38例三聯(lián)及以上應(yīng)用抗菌藥物的患者中，12例發(fā)生AAD(占31.58%)?？咕幬飭我挥盟幓颊吲c二聯(lián)用藥患者的AAD發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.672，P>0.05)；抗菌藥物單一用藥患者與三聯(lián)及以上用藥患者的AAD發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.327，P<0.05)；抗菌藥物二聯(lián)用藥患者與三聯(lián)及以上用藥患者的AAD發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.874，P>0.05)，見圖2。

圖1 150例ICU患者抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用情況

圖2 不同抗菌藥物聯(lián)合用藥方案的AAD發(fā)生率比較

2.3 不同類別抗菌藥物的使用情況與AAD的關(guān)系

分析150例ICU患者所使用的6大類抗菌藥物與AAD發(fā)生之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，使用了氟喹諾酮類抗菌藥物(χ2=18.750，P<0.05)和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(χ2=6.084，P<0.05)會(huì)影響AAD的發(fā)生率，其他4大類藥物的應(yīng)用未對(duì)AAD產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響，見表2。

表2 抗菌藥物使用情況與AAD的關(guān)系

2.4 ICU患者發(fā)生AAD的危險(xiǎn)因素分析

將ICU患者一般情況單因素分析及抗菌藥物應(yīng)用情況分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素，即住院時(shí)間、促胃腸動(dòng)力藥應(yīng)用情況、腹部手術(shù)情況、抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間和抗菌藥物應(yīng)用種類進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間(P=0.034)、氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用(P=0.000)以及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的應(yīng)用(P=0.004)在兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，屬于顯著性危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 ICU患者發(fā)生ADD的危險(xiǎn)因素分析

3 討論

3.1 抗菌藥物的應(yīng)用與AAD

目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AAD的發(fā)生主要是因?yàn)榭咕幬锏氖褂闷茐牧四c道菌群的生態(tài)平衡，外來的耐藥菌如難辨梭狀桿菌、金黃色葡萄球菌等在腸道大量繁殖，從而導(dǎo)致腸道屏障功能降低，引起腸道菌群失調(diào)[3，6-7]；或如氨基糖苷類等抗菌藥物的直接作用損害胃腸道黏膜，使腸道上皮細(xì)胞絨毛萎縮、腸細(xì)胞酶活性降低，導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉；或如氟喹諾酮類藥物具有刺激腸胃蠕動(dòng)的作用，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性腹瀉。除萬古霉素外，其他抗菌藥物均可誘導(dǎo)AAD的發(fā)生，以廣譜β-內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類藥物較為常見[8-9]。

近年來，國內(nèi)陸續(xù)有學(xué)者研究了ICU患者AAD的發(fā)生情況。吳迪、沈可欣[10]的研究結(jié)果顯示，外科ICU、呼吸ICU和新生兒ICU內(nèi)患者抗菌藥物使用種類多樣化、更換頻率、年齡、原發(fā)病的嚴(yán)重程度和侵襲性操作是AAD主要的誘發(fā)因素；趙松等[11]、琚會(huì)平[12]的研究結(jié)果顯示，外科危重患者AAD的發(fā)生與腹部手術(shù)情況、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ，APACHE-Ⅱ)評(píng)分、禁食情況和疾病嚴(yán)重程度有關(guān)；杜偉華等[13]、白文元[14]的研究結(jié)果顯示，老年危重患者AAD的發(fā)生與應(yīng)用抗菌藥物種類、聯(lián)合用藥數(shù)量、療程、疾病嚴(yán)重程度、采取醫(yī)療干預(yù)措施和高齡等因素相關(guān)。

3.2 本研究結(jié)果分析

本研究著重研究抗菌藥物的應(yīng)用情況與AAD發(fā)生之間的關(guān)系。本研究中，AAD組患者與非AAD組患者抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間是患者發(fā)生AAD的顯著性危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[3，13，15]。這是由于抗菌藥物尤其是廣譜抗菌藥物的應(yīng)用，會(huì)增加其在腸道的組織濃度及延長其作用時(shí)間，更容易破壞腸道菌群的正常平衡，降低腸道屏障功能，導(dǎo)致AAD的發(fā)生[16-17]。

在抗菌藥物聯(lián)合用藥分析中，單一用藥或二聯(lián)用藥與三聯(lián)及以上用藥患者的AAD發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示患者同時(shí)應(yīng)用3種以上的抗菌藥物，其AAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。這可能是由于3種以上的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用增大了抗菌譜及對(duì)腸道的作用強(qiáng)度，在這種情況下，更易使腸道菌群失調(diào)，難辨芽孢梭狀桿菌等致病菌在腸道中占優(yōu)勢而引起AAD。因此，提示臨床醫(yī)師在有效治療的前提下，應(yīng)嚴(yán)格控制抗菌藥物的應(yīng)用時(shí)間，同時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握用藥適應(yīng)證，減少用藥種類，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，這樣對(duì)降低AAD的發(fā)病率有積極意義。

對(duì)不同類型抗菌藥物的單因素分析結(jié)果顯示，ICU患者AAD的發(fā)生與氟喹諾酮類藥物、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的應(yīng)用有關(guān)；對(duì)其進(jìn)行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，氟喹諾酮類藥物及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的P均<0.05，說明上述2類藥物是ICU患者發(fā)生AAD的顯著性危險(xiǎn)因素。氟喹諾酮類藥物、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)和口服吸收后在胃腸內(nèi)濃度高等特點(diǎn)，同時(shí)可導(dǎo)致其他耐藥菌在腸道內(nèi)大量繁殖，也可直接損害腸道黏膜，故極易造成腸道菌群失調(diào)，增加AAD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。因此，提示臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)根據(jù)患者的具體情況合理選擇抗菌藥物，在選擇氟喹諾酮類藥物、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格把握其適應(yīng)證，避免濫用，同時(shí)應(yīng)注意評(píng)估并監(jiān)護(hù)患者發(fā)生AAD的風(fēng)險(xiǎn)，以降低AAD發(fā)病率。

3.3 本研究的局限性

本研究存在以下不足：本研究為回顧性研究，樣本量較小，存在未知的可能引起患者AAD的因素等局限性；本研究的結(jié)果存在一定的偏倚的可能，如單因素分析結(jié)果顯示抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間、種類和聯(lián)合用藥為AAD的危險(xiǎn)因素，而進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)僅抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間為顯著性危險(xiǎn)因素。

綜上所述，ICU患者AAD的發(fā)生與抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間、種類和聯(lián)合用藥有關(guān)，其中抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間是顯著性危險(xiǎn)因素；此外，氟喹諾酮類藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑也是ICU患者發(fā)生AAD的顯著性危險(xiǎn)因素。因此，嚴(yán)格掌握抗菌藥物應(yīng)用指證，在保證治療有效的前提下，盡可能縮短患者用藥時(shí)間、選擇窄譜抗菌藥物、避免不必要的聯(lián)合用藥和避免頻繁更換抗菌藥物是防止ICU患者發(fā)生AAD的重要措施。