武彥莉

亞急性甲狀腺炎(Subacute thyroiditis，SAT)是一種與病毒感染相關(guān)的自限性甲狀腺疾病，病因是甲狀腺濾泡局部受到病毒感染損壞，進(jìn)而釋放出作為抗原的膠體，最終導(dǎo)致甲狀腺組織內(nèi)發(fā)生自身免疫反應(yīng)。臨床上主要以發(fā)熱、甲狀腺疼痛、腫大等為主要特征[1]。該疾病發(fā)病較急，具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與自身免疫紊亂及病毒感染有關(guān)。此外，亞急性甲狀腺炎具有季節(jié)性和群體性等發(fā)病特點(diǎn)[2]。目前臨床上治療藥物以非甾體抗炎藥(NSAIDS)和激素類藥為主[3]，但因上述藥物停藥后易復(fù)發(fā)，療效不持久，且容易引起骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，對患者危害較大。另外，亞急性甲狀腺炎的臨床癥狀復(fù)雜且易多變，缺乏針對性和特異性，故存在一定的誤診誤治現(xiàn)象[4]。

夏枯草最早收載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為唇形科植物夏枯草PrunellavulgarisL.的干燥果穗，是一種常用的中藥。而夏枯草口服液是以其水提浸膏為原料，添加藥用輔料精制形成的現(xiàn)代經(jīng)典中成藥，其化學(xué)成分主要包括三萜及其苷類、苯丙素類、甾醇及其苷類、揮發(fā)油及糖類等多種生物活性物質(zhì)[5]，具有清肝、瀉火、明目、散結(jié)消腫之功效。用于治療火熱內(nèi)蘊(yùn)所致的甲狀腺腫大、淋巴結(jié)核、乳腺增生病，證見頭痛、眩暈、瘰疬、癭瘤、乳癰腫痛者[6]。

經(jīng)過檢索，目前已有多項(xiàng)臨床研究報(bào)道夏枯草口服液聯(lián)合常規(guī)治療藥物治療成人亞急性甲狀腺炎且顯示了較好的臨床療效，但前期由于各樣本研究量較小[7-17]，無法為臨床提供有意義的參考依據(jù)，同時也未檢索到利用Meta分析綜合評價的報(bào)道。因此，本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評價了夏枯草口服液治療成人亞急性甲狀腺炎的療效和安全性指標(biāo)，為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Medline和Embase。中文檢索詞為“夏枯草口服液”和“亞急性甲狀腺炎”，采用組合關(guān)鍵詞和主題詞的檢索形式，限定條件為臨床治療相關(guān)的RCT；英文檢索主題詞為“ Xiakucao Oral Liquid ” and “Subacute thyroiditis”，限定條件為RCT。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2020年1月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：已經(jīng)公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，不限定盲法及具體的分配隱藏方法，發(fā)表語種限定為中文和英文。②研究對象：所有患者均依據(jù)病史及超聲等輔助檢查等確定符合亞急性甲狀腺炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]，確診為成人亞急性甲狀腺炎的患者。年齡限定為18～60歲，性別及病程均不限。③干預(yù)措施:對照組患者使用非甾體抗炎藥(如吲哚美辛等)和激素類藥物(如強(qiáng)的松、潑尼松等)常規(guī)治療[19,20]，不限制給藥方案。試驗(yàn)組患者在對照組常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用夏枯草口服液，2組患者的治療周期、用量、療程、給藥途徑等均不限。④結(jié)局指標(biāo)：總有效率；臨床癥狀(退熱時間、疼痛消失時間、腫脹消退時間)；血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)水平；血清游離甲狀腺素(FT4)水平；紅細(xì)胞沉降率(ESR)水平；不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)痊愈：治療后甲狀腺無疼痛，癥狀、體征消失，實(shí)驗(yàn)室檢查明顯好轉(zhuǎn)或正常；有效：治療后甲狀腺無疼痛，甲狀腺腫減輕>1度，癥狀、體征明顯緩解，實(shí)驗(yàn)室檢查好轉(zhuǎn)；無效：甲狀腺疼痛，癥狀、體征無變化，實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯改善。其中總有效率=(痊愈例數(shù)+有效例數(shù)) /總例數(shù)×100%[21]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①研究數(shù)據(jù)不完整，只有摘要的會議論文，臨床為單盲設(shè)計(jì)的研究；②患者合并使用治療其他疾病藥物的隨機(jī)對照RCT；③基礎(chǔ)研究試驗(yàn)，毒理性試驗(yàn)，現(xiàn)狀調(diào)查試驗(yàn)；④納入年齡不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，如年齡小于18歲的未成年亞急性甲狀腺炎的RCT。

1.5 資料提取首先對納入的文獻(xiàn)按照標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行二次篩查，然后對篩查后的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)信息的提??；需要注意的是，對所有納入的結(jié)果數(shù)據(jù)均采用兩位研究員分別獨(dú)立閱讀，交叉核對，當(dāng)遇到意見結(jié)果不一致時，按照要求增加第三位研究員參與協(xié)商、解決分歧。

1.6 質(zhì)量評價采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0制定的評價指標(biāo)要求，對全面提取的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)信息進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。最終根據(jù)綜合結(jié)果評價指標(biāo)，其中每個指標(biāo)包含3個等級，即“低”“高”和“不確定”。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)分析軟件，其中采用優(yōu)勢比(OR)分析計(jì)數(shù)資料，而采用均數(shù)差(MD)分析計(jì)量資料。依據(jù)95%置信區(qū)間(CI)評價分析后的P值和I2值，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，其中異質(zhì)性好時，P>0.1，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；而異質(zhì)性不好時，P≤0.1，I2≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，但需要進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源的原因；若無法找尋異質(zhì)性來源時，則僅進(jìn)行描述性分析。若納入研究足夠多(n≥9)時，可運(yùn)用漏斗圖進(jìn)一步分析觀察發(fā)表偏倚是否存在。P≤0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息按照組合檢索策略，總計(jì)檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)217篇；然后，依據(jù)制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，逐級篩選，最終獲得11篇(項(xiàng))RCT，總計(jì)患者777例[7-17]。具體篩選流程見圖1。納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

表1 納入研究文獻(xiàn)基本信息

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果在納入的11項(xiàng)研究中，均為RCT，且所有納入研究基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中9項(xiàng)RCT[7，8,11-17]提及隨機(jī)，3項(xiàng)RCT[12，13,17]描述了具體的隨機(jī)方法為數(shù)字表法，1項(xiàng)RCT[11]描述了具體的隨機(jī)方法為抽簽法，但所有RCT均未描述具體的分配隱藏、盲法及退出情況。納入研究質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率7項(xiàng)研究(594例患者)報(bào)道了總有效率數(shù)據(jù)[10,12-17]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.86,I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示，OR值及95%置信區(qū)間為[OR=4.21, 95%CI (2.52,7.02)]，P<0.001，證明試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

圖3 總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 臨床癥狀(退熱時間)改善情況9項(xiàng)研究(685例患者)報(bào)道了臨床癥狀(退熱時間)改善情況[7，8,10，11,13-17]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.001,I2=100%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示，OR值及95%置信區(qū)間為[OR=-10.55, 95%CI(-17.34,-3.77)]，P=0.002，證明試驗(yàn)組患者臨床癥狀(退熱時間)改善情況較對照組顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖4 臨床癥狀(退熱時間)的Meta分析森林圖

2.3.3 臨床癥狀(疼痛消失時間)改善情況10項(xiàng)研究(729例患者)報(bào)道了臨床癥狀(疼痛消失時間)改善情況[7-11,13-17]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.001,I2=100%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示，OR值及95%置信區(qū)間為[OR=-11.17, 95%CI(-14.22,-8.11)]，P<0.001，證明試驗(yàn)組患者臨床癥狀(疼痛消失時間)改善情況較對照組顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

圖5 臨床癥狀(疼痛消失時間)的Meta分析森林圖

2.3.4 臨床癥狀(腫脹消退時間)改善情況10項(xiàng)研究(729例患者)報(bào)道了臨床癥狀(腫脹消退時間)改善情況[7-11,13-17]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.001,I2=100%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示，OR值及95%置信區(qū)間為[OR=-67.72, 95%CI(-94.59,-40.85)]，P<0.001，證明試驗(yàn)組患者臨床癥狀(腫脹消退時間)改善情況較對照組顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

圖6 臨床癥狀(腫脹消退時間)的Meta分析森林圖

2.3.5 FT3下降情況4項(xiàng)研究(320例患者)報(bào)道了FT3下降情況[10,14-16]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.001,I2=96%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示，OR值及95%置信區(qū)間為[OR=-2.18, 95%CI(-3.69,-0.67)]，P=0.005，證明試驗(yàn)組患者FT3下降情況顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

圖7 血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)下降情況的Meta分析森林圖

2.3.6 FT4下降情況4項(xiàng)研究(320例患者)報(bào)道了FT4下降情況[10,14-16]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.001,I2=98%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示，OR值及95%置信區(qū)間為[OR=-3.87, 95%CI(-7.64,-0.11)]，P=0.04，證明試驗(yàn)組患者FT4下降情況顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖8。

圖8 血清游離甲狀腺素(FT4)下降情況的Meta分析森林圖

2.3.7 ESR下降情況3項(xiàng)研究(232例患者)報(bào)道了ESR下降情況[10,13,16]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.88,I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta結(jié)果顯示，OR值及95%置信區(qū)間為[OR=-8.72, 95%CI(-11.44,-5.99)]，P<0.001，證明試驗(yàn)組患者ESR下降情況顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖9。

圖9 ESR下降情況的Meta分析森林圖

2.3.8 不良反應(yīng)發(fā)生情況在安全性方面，最終納入的11個研究中，6[7-9,12,14，15]項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)情況，在治療期間，2組患者均顯示未發(fā)生皮疹、痤瘡、骨質(zhì)疏松等藥物引起的的不良反應(yīng)；5項(xiàng)研究[10，11,13,16，17]未報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.3.9 發(fā)表偏倚其中總有效率的報(bào)道數(shù)據(jù)較多，繪制倒漏斗圖分析偏倚風(fēng)險(xiǎn)。分析結(jié)果顯示，7篇文獻(xiàn)雖分布于錐形中，但未能呈現(xiàn)左右對稱性分布，說明納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚分析，分析原因與不同評分的文獻(xiàn)數(shù)量分布不同、低質(zhì)量文獻(xiàn)分布數(shù)量較多有關(guān)，但不影響合并分析結(jié)果。見圖10。

圖10 總有效率的倒漏斗圖

3 討論

3.1 有效性討論夏枯草口服液為2015版《中華人民共和國藥典》收錄的經(jīng)典制劑品種，主要組成成分為夏枯草的水提取物。現(xiàn)代藥理顯示，夏枯草提取物通過上調(diào)外周血淋巴細(xì)胞亞群值，促進(jìn)小鼠T淋巴細(xì)胞生成轉(zhuǎn)化和誘生干擾素，抑制一氧化氮產(chǎn)物的生成等作用達(dá)到抗炎、免疫抑制作用[22]；同時其對免疫系統(tǒng)有雙向調(diào)節(jié)作用，目前已被應(yīng)用于甲狀腺功能調(diào)節(jié)、乳腺炎等臨床治療[23]。另外，夏枯草提取物還具有抗病毒、抗腫瘤、降糖及降壓等藥理作用[24]。Meta分析研究顯示，在療效方面，試驗(yàn)組患者總有效率顯著優(yōu)于對照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在臨床癥狀方面，試驗(yàn)組患者退熱時間、疼痛消失時間、腫脹消退時間的降低水平明顯高于對照組，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在激素指標(biāo)方面，試驗(yàn)組患者血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)和紅細(xì)胞沉降率(ESR)的降低水平明顯高于對照組，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.2 安全性討論納入的11篇文獻(xiàn)中，僅有6篇報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生的情況，結(jié)果顯示，在治療期間，2組患者均顯示未發(fā)生皮疹、痤瘡、骨質(zhì)疏松等藥物引起的不良反應(yīng)，證明本品種具有一定的安全性，但仍需要進(jìn)一步積累數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。

3.3 不足與展望本研究尚存在一定的局限性，①納入研究的都是中文文獻(xiàn)，質(zhì)量不高；②納入的文獻(xiàn)均為陽性結(jié)果，未見陰性結(jié)果的臨床試驗(yàn)報(bào)告，可能容易過高評價其真實(shí)治療效果，導(dǎo)致發(fā)表性偏倚的產(chǎn)生；③指標(biāo)蛋白的測定評價工具不同；④納入的研究均未對分配隱藏、具體的盲法做描述，可能存在一定的選擇性偏倚。

建議在將來開展夏枯草口服液聯(lián)合常規(guī)西藥治療成人亞急性甲狀腺炎的安全性及有效性臨床試驗(yàn)評價時，要重視隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法實(shí)施等臨床研究方法學(xué)的應(yīng)用以及臨床報(bào)告書寫的規(guī)范性，期待大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究驗(yàn)證上述結(jié)論，特別是安全性評價，以進(jìn)一步推進(jìn)臨床循證證據(jù)。本研究初步證實(shí)了夏枯草口服液聯(lián)合常規(guī)西藥治療成人亞急性甲狀腺炎具有較好的臨床療效，能夠顯著降低患者臨床癥狀(退熱時間、疼痛消失時間、腫脹消退時間)、激素(FT3、FT4)和ESR的水平，且安全性良好。