文/肖安涵 宋子行

2019年7月，塔吉瑞生物公司創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官王義漢博士受邀參加科學(xué)技術(shù)部的國(guó)家中長(zhǎng)期科技發(fā)展規(guī)劃外國(guó)專家座談會(huì)時(shí)提出，當(dāng)前中美兩國(guó)在醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)仍存在差距：中國(guó)癌癥患者的5年生存率為40.5%，美國(guó)為69%，差距較大；在用藥上，2018年靶向藥在美國(guó)腫瘤治療藥物市場(chǎng)占比66%，占主要市場(chǎng)份額。但同期在中國(guó)市場(chǎng)上，靶向藥占比僅有27%。對(duì)比全球，中國(guó)的靶向藥市場(chǎng)及整個(gè)醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)，增長(zhǎng)空間巨大。

在醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展政策制定、藥物研發(fā)技術(shù)革新等方面，美國(guó)有領(lǐng)先中國(guó)幾十年的經(jīng)驗(yàn)，較高的行業(yè)及技術(shù)壁壘，造成了很長(zhǎng)一段時(shí)間國(guó)內(nèi)對(duì)于抗癌藥進(jìn)口的高度依賴性，部分癌癥患者因缺少獲取藥物的渠道及難以承擔(dān)其昂貴的藥價(jià)，而不得不選擇中止治療，將生命置于岌岌可危的處境之中。

塔吉瑞生物成立于2014年，公司創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官王義漢博士在新藥領(lǐng)域具有20余年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，系多個(gè)國(guó)際一類抗癌新藥帕納替尼（Ponatinib）、布加替尼（Brigatinib）和地磷莫司（Ridaforolimus）等的核心發(fā)明人。王博士現(xiàn)帶領(lǐng)塔吉瑞團(tuán)隊(duì)專注于國(guó)際前沿的最新一代靶向新藥的研發(fā)，填補(bǔ)國(guó)內(nèi)原創(chuàng)藥領(lǐng)域的空白。

日前公司宣布成功完成1.5億元人民幣A輪融資，募集資金將主要用于公司治療慢性粒細(xì)胞白血病小分子化合物TGRX-678、治療非小細(xì)胞肺癌小分子化合物的臨床研究，以及其他最新一代靶向藥物的研究開(kāi)發(fā)等。

TGRX-678研發(fā)歷經(jīng)五年的時(shí)間，它是一種靶向作用于Bcr-Abl融合基因的第四代酪氨酸激酶抑制劑，其獨(dú)特的作用機(jī)制完全不同于現(xiàn)已上市的所有Bcr-Abl抑制劑，具有極佳的選擇性，用于治療既往第一代、第二代和第三代抑制劑耐藥或不耐受的慢性粒細(xì)胞白血病。臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其毒副作用極低，預(yù)測(cè)治療窗口十分可觀。該藥的臨床申請(qǐng)已于2020年6月3日經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心正式批準(zhǔn)。

塔吉瑞成立初衷是研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，大幅降低抗癌藥物的價(jià)格，使患者能夠依靠這些藥物延長(zhǎng)生命及提高生活質(zhì)量。塔吉瑞研發(fā)團(tuán)隊(duì)迫切期望能夠在藥物研發(fā)領(lǐng)域持續(xù)攻關(guān)，以開(kāi)發(fā)具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的藥物研發(fā)技術(shù)，擺脫目前受制于進(jìn)口的困境。在此愿景之下，TGRX-678誕生了。TGRX-678運(yùn)用高新藥物研發(fā)技術(shù)，甚至將慢粒治療領(lǐng)域的臨床治療手段提升到了全球領(lǐng)先水平，具備完全的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，使患者能夠負(fù)擔(dān)得起。這也將為當(dāng)前面臨臨床一線用藥耐藥的慢粒病人打開(kāi)一個(gè)新的突破口。

“神藥”的缺陷

2018年，電影《我不是藥神》的上映引發(fā)國(guó)內(nèi)社會(huì)對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病及慢?；颊哂盟庪y問(wèn)題的密切關(guān)注。慢性粒細(xì)胞白血?。ê?jiǎn)稱“慢?！保?，是粒細(xì)胞系的白血病性惡性增生性疾病，其發(fā)病機(jī)制是由9號(hào)染色體的ABL基因與22號(hào)染色體上的BCR基因易位產(chǎn)生Bcr-Abl融合基因，使酪氨酸激酶異常激活，通過(guò)下游信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖、凋亡抑制，最終造成細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。

靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑（TKI）通過(guò)抑制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。部分靶向抑制劑藥物，如電影中被譽(yù)為“神藥”的第一代靶向抑制劑格列衛(wèi)（Imatinib），及二代藥物尼洛替尼（Nilotinib）、達(dá)沙替尼（Dasatinib）等，已被列為當(dāng)前慢粒臨床的一線用藥。

研究表明，伊馬替尼使慢?；颊叩?0年生存率達(dá)到85%-90%，平均生存期已超過(guò)十年以上。然而即使藥效“神”如格列衛(wèi)，現(xiàn)存的慢粒靶向藥物仍存在一個(gè)缺陷，即耐藥（又稱“抗藥性”）?；颊咭坏┊a(chǎn)生抗藥性，藥物效用將減弱，使現(xiàn)有藥物無(wú)法產(chǎn)生預(yù)期療效，病人的生命健康將面臨無(wú)藥可用的威脅。各國(guó)藥物研發(fā)人員都在為抵抗藥物耐藥潛心鉆研、革新技術(shù)，以進(jìn)行各種突破性的嘗試。

TGRX-678從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床旁

如何解決藥物耐藥問(wèn)題？這是當(dāng)前全球靶向藥物研發(fā)領(lǐng)域亟須突破的難點(diǎn)之一。慢粒藥物的普遍作用機(jī)制，以甲磺酸伊馬替尼為例，可與腺苷三磷酸激酶（ATP）或底物進(jìn)行結(jié)合（位于激酶催化中心）位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)，特異性抑制引發(fā)慢粒的Ph+細(xì)胞減少其生成具有強(qiáng)酪氨酸激酶活性的Bcr-Abl蛋白，阻止酪氨酸激酶磷酸化。一些患者用藥后，因體內(nèi)的Bcr-Abl融合基因進(jìn)一步產(chǎn)生守門(mén)殘基T315I點(diǎn)突變而耐藥。如果持續(xù)固守在原先的研發(fā)思路，耐藥問(wèn)題將得不到有效解決。

塔吉瑞致力于攻克癌癥獲得性耐藥的醫(yī)學(xué)難題。研發(fā)團(tuán)隊(duì)獨(dú)辟蹊徑，大膽嘗試蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)以外的變構(gòu)位點(diǎn)，結(jié)合公司的計(jì)算機(jī)輔助結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)技術(shù)，挑戰(zhàn)變構(gòu)抑制劑的設(shè)計(jì)。相較于正構(gòu)位點(diǎn)，調(diào)節(jié)劑在變構(gòu)位點(diǎn)（Allosteric site）的結(jié)合，靶向性更好，選擇性高，且能有效對(duì)抗患者在正構(gòu)位點(diǎn)耐藥突變，例如前面提到的T315I點(diǎn)突變。由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)有異于靶向藥類似的正構(gòu)位點(diǎn)，其先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)具有非常大的挑戰(zhàn)性。

TGRX-678的研發(fā)前期，研發(fā)團(tuán)隊(duì)運(yùn)用公司完善的藥物研發(fā)平臺(tái)對(duì)近80組化合物進(jìn)行一輪一輪的篩選以獲取對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)具有較高活性的先導(dǎo)化合物。為了提高候選化合物對(duì)靶點(diǎn)的專一性和基礎(chǔ)代謝穩(wěn)定性等，還需進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行反復(fù)的修飾和優(yōu)化。這也確保了TGRX-678在對(duì)抗野生型及突變型Bcr-Abl激酶時(shí)具有優(yōu)異的活性和選擇性，且藥物的毒副作用小，有潛力在臨床上提高患者的依從性。在確定先導(dǎo)化合物后，啟動(dòng)涵蓋細(xì)胞及動(dòng)物等多方面實(shí)驗(yàn)的臨床前研究，包括藥學(xué)研究、毒理和藥理研究與安全評(píng)估。

巨大的科研難度、枯燥的實(shí)驗(yàn)工作、高強(qiáng)度的實(shí)驗(yàn)壓力和多次實(shí)驗(yàn)受阻的挫敗感，時(shí)刻考驗(yàn)著塔吉瑞研發(fā)人員的科研精神、科研能力及抗壓能力，但卻更加堅(jiān)定了大家想要挑戰(zhàn)及攻克研發(fā)難關(guān)的信心和決心。

TGRX-678的研發(fā)同時(shí)結(jié)合了當(dāng)前藥物研發(fā)領(lǐng)域熱門(mén)的轉(zhuǎn)化研究。轉(zhuǎn)化研究的概念于2003年在NIH路線圖計(jì)劃（NIH Roadmap）中被提出，其在新藥研發(fā)過(guò)程中承擔(dān)引擎作用，將基礎(chǔ)科學(xué)研究的成果轉(zhuǎn)化成為可實(shí)際運(yùn)用于疾病治療的手段，通常被稱作“從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床旁”定義。

研究顯示，TGRX-678具備同類最佳潛質(zhì)，處于國(guó)際領(lǐng)先水平，可以有效克服慢?，F(xiàn)有的耐藥問(wèn)題。采用不同于前三代產(chǎn)品的獨(dú)特藥物抑制機(jī)制，在ABL突變細(xì)胞系中具有更高的生物活性。臨床前結(jié)果預(yù)測(cè)其在臨床中可以獲得更好的療效，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也顯示藥物具有較小的毒副作用，減少患者對(duì)于藥物不耐受的問(wèn)題。

藥審制度改革和資本助力推動(dòng)國(guó)內(nèi)新藥發(fā)展

王義漢博士表示，中國(guó)原創(chuàng)藥物研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)格局正處于高速發(fā)展階段，愈來(lái)愈多初創(chuàng)藥企加入國(guó)產(chǎn)藥物研發(fā)行列，一些老牌仿制藥公司也正在積極進(jìn)行產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型，國(guó)家、各地政府及相關(guān)機(jī)構(gòu)除舊布新，持續(xù)推出醫(yī)藥行業(yè)配套的發(fā)展政策。如組建國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA，由市場(chǎng)總局管理），有效提高市場(chǎng)準(zhǔn)入和藥品監(jiān)管效率；發(fā)布《國(guó)家醫(yī)療保障局關(guān)于將17種抗癌藥納入國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄乙類范圍的通知》，正式將17種抗癌藥物納入國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)，藥品價(jià)格平均降幅達(dá)56.7%，極大減輕癌癥患者的用藥負(fù)擔(dān)；在藥物審評(píng)審批方面，國(guó)家藥品審評(píng)中心（CDE）直接從國(guó)外聘請(qǐng)資深藥物審評(píng)專家，并加入ICH，與國(guó)際藥審標(biāo)準(zhǔn)接軌。2018年共有51款新藥首次在中國(guó)獲批上市，創(chuàng)下歷年新高，體現(xiàn)出藥審制度改革的成果和藥企創(chuàng)新能力的進(jìn)步。

同時(shí)一些醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)激勵(lì)及企業(yè)扶助政策也相繼推出，2020年3月3日，深圳市發(fā)改委官網(wǎng)發(fā)布《促進(jìn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集聚發(fā)展的若干措施》，這是個(gè)積極的舉措，可以幫助國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)獲得競(jìng)爭(zhēng)力、癌癥病人獲得更有效且低價(jià)的抗癌藥。

另外，國(guó)內(nèi)大量的人才基金及資本公司也表現(xiàn)出對(duì)藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)的支持，以及與各藥企一起承擔(dān)藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的意愿和決心。建銀國(guó)際、深創(chuàng)投、東方富海及清源投資，也為塔吉瑞后續(xù)的研發(fā)推進(jìn)提供了資金和意見(jiàn)支持。

在政府、資本的共同支持下，塔吉瑞將與其他志同道合的藥物研發(fā)者一起，在靶向藥物及其他治療領(lǐng)域，多管齊下、突破創(chuàng)新，為癌癥病人開(kāi)發(fā)更佳療法，提升中國(guó)在全球藥物研發(fā)行業(yè)的地位。