制藥企業(yè)藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理存在的問(wèn)題及對(duì)策探討

汪宣宣

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

1 藥品質(zhì)量體系

藥品質(zhì)量體系是我國(guó)藥品質(zhì)量指導(dǎo)以及控制的管理體系，該體系需要管理影響產(chǎn)品質(zhì)量的各項(xiàng)因素，從而有效地保證產(chǎn)品的質(zhì)量，施行全生命周期的質(zhì)量管理。我國(guó)加入ICH 組織以后，開(kāi)始遵守其相關(guān)指導(dǎo)原則，同時(shí)中國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也公布了很多藥品質(zhì)量管理的有關(guān)文件：《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)申報(bào)資料要求（試行）》，《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）》等[1]。對(duì)制藥企業(yè)藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的建立和改善情況進(jìn)行研究與分析，為建立和健全制藥企業(yè)藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系提供科學(xué)依據(jù)。

2 藥品研發(fā)企業(yè)的質(zhì)量管理現(xiàn)狀

在我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，早在《“十三五”國(guó)家藥品安全規(guī)劃》中就指明，“要落實(shí)藥品研發(fā)質(zhì)量的監(jiān)管要求，就必須讓藥品研發(fā)走向規(guī)范化?！弊?018 年我國(guó)藥品監(jiān)督管理局成為ICH 核心成員之后，各部門(mén)對(duì)藥品研發(fā)的質(zhì)量監(jiān)管已經(jīng)越來(lái)越與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)靠攏。同時(shí)，自我國(guó)藥品不良反應(yīng)測(cè)試中心成立之后，藥品不良反應(yīng)的測(cè)試也成為藥品研發(fā)質(zhì)量監(jiān)管的重要環(huán)節(jié)，而定點(diǎn)設(shè)立的藥品警戒系統(tǒng)在檢驗(yàn)與監(jiān)督藥品質(zhì)量方面也取得一定成效，藥品上市需要滿(mǎn)足資格認(rèn)定也不斷推動(dòng)藥品質(zhì)量監(jiān)管邁向新的臺(tái)階。而目前，我國(guó)的藥品研發(fā)企業(yè)在藥品質(zhì)量管理方面，依舊停留在GMP 管理階段，在藥品研發(fā)的質(zhì)量管控與監(jiān)督上僅符合GMP 相關(guān)規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)，整體的質(zhì)量管理體系還未整體創(chuàng)立，難以有效滿(mǎn)足當(dāng)前醫(yī)療機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)對(duì)藥品的質(zhì)量要求[2]。對(duì)此，藥品研發(fā)企業(yè)緊抓藥品質(zhì)量管理，確保藥品質(zhì)量符合新監(jiān)管政策與制度的要求，成為其發(fā)展中亟待解決的問(wèn)題。

3 制藥企業(yè)藥品研發(fā)質(zhì)量管理中存在的問(wèn)題

3.1 監(jiān)查機(jī)構(gòu)檢查出的問(wèn)題

針對(duì)《藥品檢查報(bào)告》（食品藥品審核查驗(yàn)中心，2015-2017年）進(jìn)行總結(jié)與梳理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥品研發(fā)質(zhì)量管理主要包括實(shí)驗(yàn)記錄、物料和樣品管理、工藝研究、偏差處理以及計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證等方面問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)記錄：存在不完整的實(shí)驗(yàn)記錄的原始記錄，且缺乏相關(guān)的儀器使用記錄，完整的圖譜信息有所缺乏，沒(méi)有電子圖譜，確實(shí)對(duì)照藥品的來(lái)源證明，存在疑似抄襲等情況，缺失失敗的實(shí)驗(yàn)記錄；物料和樣品管理：完整的使用記錄和原輔料來(lái)源有所缺乏，無(wú)法提供原輔料來(lái)源的證據(jù)，也沒(méi)有檢查原輔料的供應(yīng)商，沒(méi)有按照規(guī)定穩(wěn)定性考察留樣；工藝研究：工藝驗(yàn)證偏差未能及時(shí)地記錄，也沒(méi)有分析相關(guān)原因，也沒(méi)有提出解決措施，缺乏藥學(xué)變更的影響評(píng)估；偏差處理：偏差、超標(biāo)結(jié)果未及時(shí)調(diào)查，也沒(méi)有進(jìn)行較為深入的調(diào)查，或者沒(méi)有進(jìn)行足夠調(diào)查產(chǎn)生偏差的原因；計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證：部分企業(yè)沒(méi)有研發(fā)藥品研發(fā)計(jì)算機(jī)炎癥系統(tǒng)，也沒(méi)有對(duì)電子數(shù)據(jù)的采集、備份和還原、系統(tǒng)安全以及計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)炎癥等內(nèi)容進(jìn)行規(guī)范管理[3]。

3.2 企業(yè)情況研究

經(jīng)過(guò)查閱不同規(guī)模的制藥企業(yè)的資料，總結(jié)出以下主要的問(wèn)題：首先，研發(fā)質(zhì)量管理部門(mén)沒(méi)有建立。藥品研發(fā)質(zhì)量管理部門(mén)是很多小型的制藥企業(yè)所缺少的，也沒(méi)有相關(guān)負(fù)責(zé)人對(duì)此項(xiàng)工作進(jìn)行管理，當(dāng)出現(xiàn)了相關(guān)問(wèn)題后，企業(yè)會(huì)為了項(xiàng)目進(jìn)度舍棄質(zhì)量；其次，雖已建立管理部門(mén)，但是并沒(méi)有建立完善的制度。很多中型的制藥企業(yè)雖然建立了藥品研發(fā)質(zhì)量管理部門(mén)，但是并沒(méi)有建立完善的管理制度，很多管理部門(mén)并不具有實(shí)際權(quán)力，也沒(méi)有發(fā)揮任何作用，在實(shí)際工作中，研發(fā)質(zhì)量負(fù)責(zé)人的權(quán)利較小，無(wú)法與項(xiàng)目負(fù)責(zé)人以及部門(mén)負(fù)責(zé)人相比，還有部分企業(yè)缺乏技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中的規(guī)范流程，從而導(dǎo)致無(wú)法流暢地進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移、研發(fā)；最后，管理執(zhí)行不到位。相關(guān)負(fù)責(zé)人無(wú)法深刻地理解自己的管理工作，從而導(dǎo)致管理過(guò)程中出現(xiàn)執(zhí)行不到位等情況[4]。

3.3 風(fēng)險(xiǎn)管理不完善

研發(fā)項(xiàng)目不可避免地存在風(fēng)險(xiǎn)，但是風(fēng)險(xiǎn)的類(lèi)型和大小不盡相同。藥品研發(fā)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)主要包括技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)，政策風(fēng)險(xiǎn)，人才風(fēng)險(xiǎn)，市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)和財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。研發(fā)外包過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)還包括項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)，合同風(fēng)險(xiǎn)和外包管理風(fēng)險(xiǎn)。CRO 的研發(fā)技術(shù)能力和項(xiàng)目管理能力是CRO 履行合同以及按時(shí)高質(zhì)量完成研發(fā)任務(wù)的保證。如果CRO 公司的研發(fā)能力不夠或項(xiàng)目管理較差，則項(xiàng)目的結(jié)果可能無(wú)法令人滿(mǎn)意，或者公司可能會(huì)錯(cuò)失市場(chǎng)機(jī)會(huì)。

4 制藥企業(yè)藥品研發(fā)管理階段質(zhì)量管理對(duì)策

4.1 建立健全的藥品研發(fā)質(zhì)量管理制度

制藥企業(yè)應(yīng)該借鑒國(guó)外的先進(jìn)的質(zhì)量管理制度，同時(shí)兼顧我國(guó)的管理制度制定標(biāo)準(zhǔn)，充分考慮到藥品研發(fā)的創(chuàng)新性及靈活性等，結(jié)合不同研發(fā)階段的特征、實(shí)際的情況和相關(guān)目標(biāo)要求，建立完善的藥品研發(fā)質(zhì)量管理制度。

4.2 提升科研人員的質(zhì)量管理水平

制藥企業(yè)要對(duì)自身的實(shí)際情況進(jìn)行充分的考量，結(jié)合自身的人才配置特點(diǎn)，挑選專(zhuān)業(yè)高技能人才，建立專(zhuān)業(yè)化的藥品研發(fā)質(zhì)量管理團(tuán)隊(duì)，給團(tuán)隊(duì)配備專(zhuān)業(yè)的管理人員[5]。管理人員應(yīng)該同時(shí)具備藥學(xué)知識(shí)及管理知識(shí)，且熟知藥品生產(chǎn)的法律法規(guī)，同時(shí)可以將其應(yīng)用到研發(fā)實(shí)際當(dāng)中；在發(fā)展實(shí)際研發(fā)過(guò)程中及時(shí)發(fā)現(xiàn)存在的問(wèn)題，給予準(zhǔn)確的判斷和解決，為科研活動(dòng)提供法規(guī)支持與幫助，提升研發(fā)效率和成功率。與此同時(shí)，管理人員還應(yīng)該具有一定的反思能力，在實(shí)際的管理中對(duì)管理方式等加以改進(jìn)，逐漸積累經(jīng)驗(yàn)，培養(yǎng)組織、計(jì)劃及溝通的能力。在企業(yè)方面，企業(yè)要對(duì)藥品研發(fā)質(zhì)量管理人員的工作予以充分支持，使其在推進(jìn)研發(fā)質(zhì)量管理體系建立、維護(hù)與實(shí)施工作等方面具有更高的積極性。

4.3 重視研發(fā)藥品后續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)的前瞻性研究

藥品研發(fā)人員在對(duì)藥品進(jìn)行研發(fā)的過(guò)程中，注重對(duì)藥品研發(fā)后續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)的前瞻性研究。充分考慮到工藝設(shè)計(jì)、供應(yīng)商選擇、物料選用等方面，綜合各種因素，將會(huì)影響擴(kuò)大生產(chǎn)的因素考慮周全，將藥品研發(fā)過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，提升研發(fā)的效率，為藥品申報(bào)生產(chǎn)打下良好的合規(guī)基礎(chǔ)[6]。與此同時(shí)，在合理的范圍內(nèi)盡量減低研發(fā)成本，提高投入研發(fā)資金的利用效率，從而促使企業(yè)良好持續(xù)性發(fā)展。

5 結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)階段，伴隨我國(guó)相關(guān)部門(mén)對(duì)藥物監(jiān)管越來(lái)越嚴(yán)，人民對(duì)藥品質(zhì)量要求越來(lái)越高，藥品研發(fā)企業(yè)應(yīng)積極改變生產(chǎn)理念，將研發(fā)出質(zhì)量合格的藥品視為企業(yè)生存發(fā)展的前提保障。我國(guó)制藥企業(yè)技術(shù)自主創(chuàng)新的基礎(chǔ)平臺(tái)是制藥企業(yè)藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)，但是現(xiàn)階段我國(guó)制藥企業(yè)藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系仍存在很多問(wèn)題，需要加以完善。藥品質(zhì)量是制藥公司生存和發(fā)展的基礎(chǔ)，藥品開(kāi)發(fā)階段的質(zhì)量管理是保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)，藥物開(kāi)發(fā)階段的質(zhì)量管理水平將直接影響藥物的質(zhì)量[7]。為了提高藥品質(zhì)量，有必要規(guī)范藥品研發(fā)過(guò)程，尤其是在研發(fā)的早期階段，不但要保障藥品的質(zhì)量，還要節(jié)省資金投入，提高企業(yè)效益。因此，在企業(yè)發(fā)展過(guò)程中，必須建立質(zhì)量管理體系以促進(jìn)企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。