范偉偉 王彥亮 周稚輝 陳 冰

心血管疾病(CVD)包括心肌梗死(MI)，冠心病(CHD)，卒中和靜脈血栓栓塞癥(VTE)等，近年來已是中國(guó)和發(fā)達(dá)國(guó)家居民首要死因，高于腫瘤等疾病，甚至預(yù)計(jì)未來將成為全球人民的首要死因。而在心血管疾病的一、二級(jí)預(yù)防中，抗血小板藥物發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

阿司匹林因其具有解熱抗炎鎮(zhèn)痛作用而被廣泛應(yīng)用于臨床，近年來甚至發(fā)現(xiàn)其能減少阿爾茨海默病[1]和前列腺癌[2]等疾病發(fā)生。此外阿司匹林還能抑制血小板聚集而達(dá)到抗凝效果，因而作為臨床最常用抗血小板藥物應(yīng)用于心血管疾病的預(yù)防和治療中。但其抑制血小板聚集也會(huì)引起出血時(shí)間延長(zhǎng)和原發(fā)性止血延遲等副作用。而抗血小板治療的多為老年患者，他們多因齲病、牙周病等口腔問題需行拔牙治療。對(duì)于拔牙前是否停用或減量使用阿司匹林，正成為口腔醫(yī)生經(jīng)常面對(duì)和亟待解決的問題[3]。而對(duì)于長(zhǎng)期服用阿司匹林患者拔牙術(shù)前是否停藥及具體停藥時(shí)間目前仍存在不少爭(zhēng)議[4-5]。因此，本研究希望通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析的方法探討拔牙術(shù)前是否停用阿司匹林的必要性和影響。

1.材料與方法

1.1 檢索策略 系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬(wàn)方及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等4 個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)和Pubmed、Web of Science(WOS)、Cochrane 圖書館等3 個(gè)外文數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)也進(jìn)行追索。英文檢索詞包括：aspirin、acetylsalicylic acid、anticoagulant、tooth extraction、dental surgery、hemorrhage、bleeding；中文檢索詞包括：阿司匹林、乙酰水楊酸、拔牙、出血等。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2019 年9 月15 日。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；(2)語(yǔ)種：中文或英文；(3)干預(yù)措施：觀察組為拔牙術(shù)前不停用阿司匹林患者，對(duì)照組則為那些未接受阿司匹林治療的患者(也未使用過其他抗凝藥物)或那些拔牙前已暫停阿司匹林治療的患者或服用安慰劑的患者；(4)各組至少包含10 名患者；(5)結(jié)局指標(biāo)：拔牙術(shù)后出血時(shí)間、出血并發(fā)癥發(fā)生率等。拔牙術(shù)后出血并發(fā)癥標(biāo)準(zhǔn)為：常規(guī)留院觀察并有效止血后，患者仍出現(xiàn)不可控出血，需自行或返回醫(yī)院通過另咬紗布、縫合或其他方法(填塞膠原蛋白、明膠海綿等止血材料、氨甲環(huán)酸漱口等)止血。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無法獲取摘要和全文的文獻(xiàn)；(2)研究對(duì)象的受試操作并非以拔牙為主；(3)綜述、會(huì)議論文、病例報(bào)告、動(dòng)物試驗(yàn)研究等文獻(xiàn)類型；(4)除阿司匹林外同時(shí)聯(lián)用其他抗血小板或抗凝藥物(如華法林、氯吡格雷等)的試驗(yàn)；(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(6)無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要完成初篩，隨后閱讀文獻(xiàn)全文篩選出相關(guān)文獻(xiàn)。若出現(xiàn)意見分歧，則通過討論解決。如果爭(zhēng)議持續(xù)存在，則咨詢相關(guān)專家以達(dá)成共識(shí)。再提取錄入文獻(xiàn)期刊名稱、第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象特征、研究樣本量、阿司匹林劑量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等數(shù)據(jù)資料并制成表格。對(duì)納入文獻(xiàn)采用Cochrane 偏倚標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果分為3 個(gè)等級(jí)，即A 級(jí)(低度偏倚)、B 級(jí)(偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清)和C 級(jí)(高度偏倚)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類變量數(shù)據(jù)采用比值比(odds ratio,OR)，連續(xù)性變量則采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示。分析前先用I2檢驗(yàn)檢測(cè)納入文獻(xiàn)異質(zhì)性，若各研究具有同質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2<50%和P> 0.05)，采用固定效應(yīng)模式計(jì)算；若各研究異質(zhì)性較大(I2> 50%或P<0.05)，則需分析異質(zhì)性來源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型。隨后對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析并計(jì)算95%可信區(qū)間(95%confidenceinterval，95%CI)。

2.結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 根據(jù)文獻(xiàn)題目和摘要，7 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索得相關(guān)文獻(xiàn)488 篇，隨后全文閱讀，依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，排除文獻(xiàn)481 篇，最終納入文獻(xiàn)7 篇[3,6-11]，包括2 篇中文文獻(xiàn)和5 篇英文文獻(xiàn)。7 項(xiàng)研究共納入患者549 例，其中觀察組278 例，對(duì)照組271 例。阿司匹林劑量有2 篇納入文獻(xiàn)不詳，另五篇?jiǎng)┝糠秶鷱?5 毫克/天至325 毫克/天，多數(shù)文獻(xiàn)劑量在75～150 毫克/天。納入研究的一般情況詳見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示七篇文獻(xiàn)均為B 級(jí)，即偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清，其偏倚風(fēng)險(xiǎn)主要來源于隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏及盲法設(shè)計(jì)等方面(見表2)。

2.3 拔牙術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生率 納入文獻(xiàn)中有5 篇統(tǒng)計(jì)比較了兩組術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生情況，其中一篇試驗(yàn)兩組均無術(shù)后出血情況發(fā)生，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta 分析(見圖1)，由于異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0%，P=0.85，提示異質(zhì)性低，故采用固定效應(yīng)模型，其結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生率(11.2%)高于對(duì)照組(6.6%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組vs 對(duì)照組OR=1.93；95%CI：0.85-4.40；P=0.12)。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況表

表2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表

圖1 阿司匹林對(duì)拔牙術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生率影響的森林圖

2.4 出血時(shí)間 納入的7 篇文獻(xiàn)中有4 篇統(tǒng)計(jì)比較了兩組拔牙術(shù)后出血時(shí)間差異，對(duì)其進(jìn)行meta分析(見圖2)，由于異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=31%，P=0.22，提示異質(zhì)性低，故采用固定效應(yīng)模型。其結(jié)果表明，拔牙術(shù)前不停用阿司匹林的患者術(shù)后出血時(shí)間顯著延長(zhǎng)(觀察組vs 對(duì)照組MD=1.61；95%CI：1.46-1.77；P<0.00001)，但仍在正常出血時(shí)間范圍(1～4.5 分鐘)內(nèi)。

3.討論

圖2 阿司匹林對(duì)拔牙術(shù)后出血時(shí)間影響的森林圖

當(dāng)前，阿司匹林作為抗血小板藥物已廣泛應(yīng)用于心血管疾病(CVD)的預(yù)防與治療中。其凝血機(jī)制主要是通過促使血小板環(huán)氧化酶COX 發(fā)生不可逆性乙?；种魄傲邢偎豀2的合成，從而使血栓素A2合成受阻，而血栓素A2正是血小板凝集所必需的。因而，阿司匹林通過防止血小板凝集并避免血栓形成而發(fā)揮其抗血小板活性。此外，阿司匹林還能抑制血小板釋放反應(yīng)[12]。過往行外科手術(shù)等有創(chuàng)操作時(shí),通常要求患者術(shù)前停藥以降低術(shù)中和術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，有研究顯示不停藥術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)可增加1.5 倍[4]。但近年來的研究結(jié)果顯示，術(shù)前停藥會(huì)增加心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)，包括急性心梗，急性卒中等致命風(fēng)險(xiǎn)[5]，因此近年來的觀點(diǎn)更傾向于在不停藥情況下進(jìn)行拔牙術(shù)。本Meta 分析共納入7個(gè)研究，均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)果顯示拔牙術(shù)前不停用阿司匹林的患者術(shù)后出血時(shí)間顯著延長(zhǎng)(P<0.00001)，但仍在正常出血時(shí)間范圍(1～4.5分鐘)內(nèi)，而試驗(yàn)兩組拔牙術(shù)后出血的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。且7 篇文獻(xiàn)并未有出血后引發(fā)諸如失血過多、血腫、休克、死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)告，也未有術(shù)后栓塞情況發(fā)生。所有術(shù)后局部出血的患者均通過局部填塞膠原海綿、棉卷壓迫止血、縫合術(shù)、纖維蛋白黏合膠等手段有效止血。

本Meta 分析納入的七個(gè)研究中，除2 篇文獻(xiàn)口服阿司匹林劑量不詳外，另五篇?jiǎng)┝糠秶鷱?5毫克/天至325 毫克/天，但多數(shù)文獻(xiàn)劑量在75～150 毫克/天，與臨床實(shí)際應(yīng)用相符合，在此范圍內(nèi)能獲的較理想療效和較小毒性。而Duygu G 的研究[8]中將觀察組細(xì)分為75～100 毫克/天和150～300 毫克/天兩亞組，結(jié)果表明每日服用阿司匹林的劑量從75 毫克到300 毫克不等，這個(gè)劑量差異不影響出血時(shí)間結(jié)果，分析原因可能與高劑量反而會(huì)因抑制前列環(huán)素的產(chǎn)生而降低阿司匹林作為抗血小板藥的有效性有關(guān)。而Brennan MT 的研究[11]設(shè)計(jì)為健康人拔牙術(shù)前2 天至術(shù)后2 天服用阿司匹林，每日劑量325 毫克，結(jié)果表明沒有跡象顯示單牙拔除要停用阿司匹林。由于僅兩篇文獻(xiàn)部分采用劑量150～300 毫克/天和325 毫克/天這樣的高劑量，且試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在較大差異，對(duì)高劑量阿司匹林患者拔牙前是否停藥仍需審慎對(duì)待。

研究結(jié)果表明拔牙術(shù)前不停用阿司匹林并未顯著增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，盡管會(huì)延長(zhǎng)出血時(shí)間，但仍在正常出血時(shí)間范圍內(nèi)。而對(duì)拔牙創(chuàng)行局部止血處理后均取得理想效果，因此我們建議不要在拔牙前停用阿司匹林，不少研究結(jié)果也支持本觀點(diǎn)[13,14]。而且拔牙術(shù)前停藥造成抗血小板治療的中斷,可能增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，甚至停藥后可能會(huì)發(fā)生血小板聚集反彈現(xiàn)象，即環(huán)氧化酶COX 活性恢復(fù)促使血栓素A2合成增加，纖維蛋白溶解，從而使得大量血小板聚集及血栓形成。此類血栓并發(fā)癥起病急，?？梢l(fā)急性心肌梗死、急性卒中甚至死亡等兇險(xiǎn)病情，對(duì)患者造成極大危害[15]。因此服藥者停藥后的血栓風(fēng)險(xiǎn)通常高于不停藥者。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)發(fā)布的指南指出,阿司匹林只有在出血風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于心臟保護(hù)作用時(shí)方可停藥[16]。若有特殊情況必須停藥，應(yīng)加以限制在3 天以內(nèi)。因?yàn)榘⑺酒チ织煼ㄍＫ? 天及以上其血栓栓塞事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加。如典型的二次中風(fēng)發(fā)作通常發(fā)生在停藥后的第8～10 天。且中途停藥后重大心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)將增高3倍。而阿司匹林停藥和血栓形成事件之間的平均時(shí)間為10.7 天，這與血栓素A2水平達(dá)到峰值的時(shí)間相一致。冠心病患者及其高危人群僅在若繼續(xù)服藥其嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)絕對(duì)大于動(dòng)脈血栓栓塞性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí),才建議術(shù)前停藥[17]。而對(duì)于非冠心病僅預(yù)防性阿司匹林用藥患者,通常拔牙術(shù)前不建議停藥?；颊呷魯嗬m(xù)使用阿司匹林，其發(fā)生再梗死的風(fēng)險(xiǎn)也遠(yuǎn)高于規(guī)律服藥者。因此，相比拔牙術(shù)后出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),阿司匹林停藥造成的栓塞對(duì)患者危害性相對(duì)更大[18]。

對(duì)于上述meta 分析結(jié)果，由于本研究仍存在以下局限性(1)納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，僅7 篇文獻(xiàn)，且樣本量偏小；(2)納入文獻(xiàn)僅中英文文種，存在其他文種的研究未被納入的可能性；(3)多數(shù)納入研究?jī)H報(bào)告了是否出血或出血時(shí)間，而未報(bào)告具體出血量，且方法學(xué)質(zhì)量的差異以及測(cè)量出血時(shí)間和出血量的技術(shù)不同而導(dǎo)致各研究存在異質(zhì)性；(4)各文獻(xiàn)阿司匹林劑量不同，拔牙前阿司匹林停藥時(shí)間不同，及拔牙難度、拔除牙數(shù)量不同等因素都可能影響了研究結(jié)果；上述結(jié)論仍需更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

4.結(jié)論

當(dāng)前證據(jù)表明，拔牙術(shù)前不停用阿司匹林并未顯著增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，盡管會(huì)延長(zhǎng)出血時(shí)間，但仍在正常出血時(shí)間范圍內(nèi)。因此我們建議不要在拔牙前停止使用阿司匹林，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于其收益，但有必要加強(qiáng)術(shù)前篩查和術(shù)后止血措施。而由于本研究存在一定局限性，研究結(jié)論仍需審慎對(duì)待。