2015—2018年住院患者治療性抗菌藥物使用前分離菌株及藥敏情況

朱榕生，宋姣姣，徐領(lǐng)城，王選錠

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 1. 感染性疾病科； 2. 抗菌藥物及合理用藥辦公室，浙江 杭州 310009)

目前，全球細(xì)菌耐藥形勢嚴(yán)峻，包括肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、結(jié)核分枝桿菌、淋病奈瑟菌在內(nèi)的多重耐藥菌，已嚴(yán)重影響人類健康和社會經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展[1-2]?？咕幬镞x擇性壓力是細(xì)菌耐藥發(fā)生發(fā)展的根本原因。近年來，國內(nèi)充分重視抗菌藥物管理，2017年約有95%的三級醫(yī)院已成立了抗菌藥物管理小組[3]，但因感染診治的專業(yè)性及復(fù)雜性，治療性使用抗菌藥物的管理仍缺乏有效措施[4]。治療性使用抗菌藥物不合理的主要原因是缺乏導(dǎo)致感染病原體檢測結(jié)果和臨床病原體監(jiān)測數(shù)據(jù)。此外，臨床醫(yī)生普遍缺少專業(yè)解讀臨床微生物檢測結(jié)果的能力，也可以影響治療性抗菌藥物的合理使用。

目前，病原微生物診斷技術(shù)不斷發(fā)展[5]，使用抗菌藥物治療前及時(shí)留取合格的微生物標(biāo)本仍是基本原則。單中心抽樣調(diào)查[6]發(fā)現(xiàn)，盡管反復(fù)強(qiáng)調(diào)在抗菌藥物使用前完成感染部位微生物標(biāo)本采樣送檢，臨床醫(yī)生依然普遍對微生物標(biāo)本及時(shí)送檢不夠重視，治療性使用抗菌藥物前采樣送檢比例不到三分之一。送檢標(biāo)本主要集中在抗菌藥物使用后治療效果差、重癥感染以及重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)各類置管患者，送檢標(biāo)本以痰、分泌物等非無菌部位標(biāo)本為主。因此，微生物標(biāo)本檢出率和結(jié)果可靠性并不理想，不僅目標(biāo)性抗菌治療難以實(shí)現(xiàn)，且因醫(yī)療環(huán)境定植多重耐藥菌、標(biāo)本污染菌或感染灶中低毒或無毒的伴隨菌被檢出而使得廣譜抗菌藥物過度使用，加劇了細(xì)菌耐藥的發(fā)生[7]。

本院自2015年以來，通過抗菌藥物臨床決策支持系統(tǒng)(antimicrobial clinical decision support system, aCDSS)重點(diǎn)推動住院患者治療性抗菌藥物使用前微生物標(biāo)本及時(shí)采樣，加強(qiáng)無菌部位微生物標(biāo)本送檢，管理后成效明顯。本研究利用aCDSS分析2015—2018年住院患者入院后首次治療性使用抗菌藥物前送檢標(biāo)本的臨床分離菌和住院期間所有送檢標(biāo)本的臨床分離菌，比較菌株分布和耐藥情況，為抗菌藥物合理使用提供微生物支持依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 采用aCDSS對2015—2018年浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院所有住院患者進(jìn)行監(jiān)測，通過aCDSS，納入住院患者首次治療性使用抗菌藥物前的第一份送檢標(biāo)本中培養(yǎng)分離的菌株，構(gòu)建住院患者治療性使用抗菌藥物前標(biāo)本臨床分離菌數(shù)據(jù)庫，并納入住院期間所有送檢標(biāo)本中培養(yǎng)分離到的菌株(同一患者相同標(biāo)本分離出的菌株，只納入首次分離株)，構(gòu)建住院患者所有標(biāo)本臨床分離菌數(shù)據(jù)庫。

1.2 研究工具 自2011年開始本院以保障抗菌藥物治療使用前微生物標(biāo)本送檢為切入點(diǎn)，開展aCDSS的研發(fā)。2015年開始在全院所有臨床科室運(yùn)行該系統(tǒng)，依托專業(yè)的集成知識庫，可對住院患者診療操作相關(guān)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行智能管控，實(shí)現(xiàn)抗菌藥物圍手術(shù)期預(yù)防使用管理、分級管理、使用指征管理、聯(lián)合用藥管理、出院帶藥管理等功能。見圖1。

圖1 aCDSS技術(shù)路線圖Figure 1 Technical roadmap of aCDSS

aCDSS對住院感染患者治療性使用抗菌藥物醫(yī)囑的下達(dá)和醫(yī)囑執(zhí)行設(shè)置了微生物標(biāo)本采樣的信息化前置措施，確保治療性抗菌藥物醫(yī)囑執(zhí)行前采集微生物標(biāo)本。aCDSS后臺可實(shí)時(shí)生成全院所有微生物標(biāo)本送檢監(jiān)控表，準(zhǔn)確記錄住院患者所有抗菌藥物醫(yī)囑的用藥目的、執(zhí)行時(shí)間、微生物標(biāo)本送檢醫(yī)囑下達(dá)時(shí)間、標(biāo)本采樣時(shí)間以及相應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用Microsoft Excel 2016(Microsoft Corporation, Redmond，USA)及SPSS 20.0(SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。組間分類變量比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。所有數(shù)據(jù)均采樣雙尾檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 菌株分布 2015—2018年住院患者所有送檢標(biāo)本共檢出細(xì)菌及真菌非重復(fù)分離菌株69 037株，其中革蘭陽性菌17 900株(占25.93%)，革蘭陰性菌44 055株(占63.81%)，真菌7 082株(占10.26%)。住院患者入院后首次治療性抗菌藥物使用前采樣標(biāo)本中檢出非重復(fù)菌株15 017株，其中革蘭陽性菌4 661株(占31.04%)，革蘭陰性菌9 451株(占62.93%)，真菌905株(占6.03%)。與所有送檢標(biāo)本比較，治療性使用抗菌藥物前送檢標(biāo)本革蘭陽性菌檢出占比更高，真菌檢出占比相對更低(P<0.05)。見表1。

表1 治療用藥前標(biāo)本分離菌與所有送檢標(biāo)本分離菌分布比較Table 1 Comparison of distribution of strains isolated from specimens before therapeutic antimicrobial use and strains from all specimens

治療用藥前標(biāo)本臨床分離菌居前5位的依次是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和凝固酶陰性葡萄球菌。所有送檢標(biāo)本中檢出菌居前5位的依次為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、假絲酵母菌屬、大腸埃希菌。金黃色葡萄球菌、腸球菌屬、鏈球菌屬、腸桿菌科細(xì)菌(如大腸埃希菌、變形桿菌屬、腸桿菌屬等)、卡他莫拉菌及流感嗜血桿菌等檢出占比在治療性抗菌藥物使用前標(biāo)本中更高(P<0.01)；常見多重耐藥革蘭陰性菌如鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌等在所有送檢標(biāo)本中檢出率明顯增加(P<0.01)。肺炎克雷伯菌的檢出受治療性使用抗菌藥物的影響并不明顯(P>0.05)。

2.2 常見臨床分離菌耐藥情況

2.2.1 金黃色葡萄球菌 2015—2018年共分離非重復(fù)金黃色葡萄球菌5 136株，其中治療性使用抗菌藥物前標(biāo)本分離1 409株。按苯唑西林藥敏結(jié)果評估，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)在抗菌藥物使用前標(biāo)本分離菌株中檢出率為33.71%，而所有標(biāo)本中檢出率為50.83%。金黃色葡萄球菌對奎奴普丁/達(dá)福普汀、利福平、呋喃妥因、利奈唑胺、替加環(huán)素均保持高度敏感性，未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥菌株。見表2。

表2 治療用藥前標(biāo)本與所有送檢標(biāo)本分離金黃色葡萄球菌藥敏情況Table 2 Antimicrobial susceptibility testing results of Staphylococcus aureus isolated from specimens before therapeutic antimicrobial use and from all specimens

續(xù)表2 (Table 2， Continued)

表3 治療用藥前標(biāo)本與所有送檢標(biāo)本分離大腸埃希菌藥敏情況Table 3 Antimicrobial susceptibility testing results of Escherichia coli isolated from specimens before therapeutic antimicrobial use and from all specimens

2.2.3 肺炎克雷伯菌 2015—2018年共分離非重復(fù)肺炎克雷伯菌10 509株，其中治療用藥前標(biāo)本分離2 243株。所有送檢標(biāo)本分離菌株對抗菌藥物的耐藥率相對更高，包括對碳青霉烯類、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、替加環(huán)素等(P<0.01)。治療用藥前送檢標(biāo)本分離菌株對除氨芐西林/舒巴坦、頭孢唑林、頭孢曲松、氨曲南、呋喃妥因外的抗菌藥物相對敏感，其中碳青霉烯類抗生素耐藥率為8.32%～14.07%，對多粘菌素敏感性較高。見表4。

表4 治療用藥前標(biāo)本與所有送檢標(biāo)本分離肺炎克雷伯菌藥敏情況Table 4 Antimicrobial susceptibility testing results of Klebsiella pneumoniae isolated from specimens before therapeutic antimicrobial use and from all specimens

2.2.4 銅綠假單胞菌 2015—2018年共分離非重復(fù)銅綠假單胞菌6 704株，其中治療用藥前標(biāo)本分離1 235株。耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌在治療用藥前送檢標(biāo)本中檢出率為23.44%～29.46%，而在所有送檢標(biāo)本中高達(dá)38.97%～45.81%。治療性使用抗菌藥物前分離的銅綠假單胞菌對哌拉西林、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類的耐藥率均低于所有送檢標(biāo)本(P<0.01)。即使在以抗菌藥物使用后送檢為主的標(biāo)本中，銅綠假單胞菌對氨基糖苷類抗生素及多粘菌素仍保持敏感。見表5。

表5 治療用藥前標(biāo)本與所有送檢標(biāo)本分離銅綠假單胞菌藥敏情況Table 5 Antimicrobial susceptibility testing results of Pseudomonas aeruginosa isolated from specimens before therapeutic antimicrobial use and from all specimens

2.2.5 鮑曼不動桿菌 2015—2018年共分離非重復(fù)鮑曼不動桿菌8 501株，其中治療用藥前標(biāo)本分離983株，僅占11.56%。除多粘菌素以外，治療用藥前標(biāo)本分離菌株對所有抗菌藥物的耐藥率均低于所有送檢標(biāo)本分離菌株(P<0.01)，對頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星和米諾環(huán)素仍保持相對敏感，但對碳青霉烯類抗生素耐藥率>50%。見表6。

表6 治療用藥前標(biāo)本與所有送檢標(biāo)本分離鮑曼不動桿菌藥敏情況Table 6 Antimicrobial susceptibility testing results of Acinetobacter baumannii isolated from specimens before therapeutic antimicrobial use and from all specimens

3 討論

合理使用抗菌藥物需關(guān)注兩個方面，一是有無抗菌藥物使用指征，二是選用抗菌藥物的品種及給藥方案是否正確[8]。明確感染患者病原體及其耐藥性對抗菌藥物的合理使用影響最大?？咕幬锸褂们拔⑸飿?biāo)本送檢不規(guī)范，不僅難以動態(tài)監(jiān)測病原譜變遷和細(xì)菌耐藥變化趨勢，同時(shí)經(jīng)驗(yàn)性治療效果欠佳的感染患者調(diào)整抗菌治療方案非常困難[9]。不同國家、不同區(qū)域抗菌藥物使用情況不同，相應(yīng)的病原譜和細(xì)菌耐藥情況亦不同。醫(yī)療機(jī)構(gòu)在制定各類感染，尤其是醫(yī)院獲得性感染抗菌治療方案時(shí)，需參考本院細(xì)菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)。目前，臨床微生物標(biāo)本送檢主要集中在使用抗菌藥物后患者，痰、分泌物等非無菌標(biāo)本占比過高，加上無菌標(biāo)本采樣不規(guī)范，導(dǎo)致醫(yī)院環(huán)境、患者體內(nèi)定植的多重耐藥菌被檢出，臨床分離細(xì)菌耐藥率偏高，使得臨床判斷感染病原體不準(zhǔn)確，從而選擇藥物不正確，廣譜抗菌藥物使用過多[10]。

當(dāng)前，醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)主要基于住院患者住院期間所有送檢標(biāo)本中的非重復(fù)分離菌株，并按季度或年度向臨床進(jìn)行反饋。本研究依托自主研發(fā)的aCDSS，對全院住院患者抗菌藥物醫(yī)囑執(zhí)行目的、執(zhí)行時(shí)間、微生物標(biāo)本采樣時(shí)機(jī)進(jìn)行匹配，從而準(zhǔn)確獲取治療性使用抗菌藥物前臨床分離菌株數(shù)據(jù)庫。本研究發(fā)現(xiàn)抗菌藥物使用對敏感菌的檢出造成了影響，并極大地增加了耐藥性相對較強(qiáng)的非發(fā)酵菌、真菌以及部分耐藥腸桿菌的檢出率。2015—2018年所有臨床分離菌株和抗菌藥物使用前分離菌均以革蘭陰性菌為主，約占所有分離菌的三分之二，與CHINET及全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)監(jiān)測數(shù)據(jù)接近[11]。抗菌藥物使用后，以假絲酵母菌屬為主的真菌檢出明顯增加，與既往研究[12-13]結(jié)果相符，廣譜抗菌藥物的使用可增加真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。我院為大型三級甲等教學(xué)醫(yī)院，感染患者病情相對復(fù)雜危重，廣譜抗菌藥物的使用相對普遍，因此，抗菌藥物使用后送檢標(biāo)本中真菌的檢出率上升。該研究提示臨床醫(yī)生應(yīng)慎重使用廣譜抗菌藥物，重視獲取病原學(xué)依據(jù)，避免廣譜抗菌藥物的濫用。

醫(yī)院常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，常見臨床分離菌的耐藥率相對較高，與全國其他大型醫(yī)院的常規(guī)臨床微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)相似。但分析治療性使用抗菌藥物前臨床分離菌株數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，臨床常見分離菌株的耐藥性較常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)低，即使近年來耐藥性增長較為迅速的鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌等多重耐藥菌，整體耐藥率遠(yuǎn)低于基于全院所有標(biāo)本檢出的非重復(fù)菌株的常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)。

國內(nèi)外調(diào)查數(shù)據(jù)[14-16]提示，住院患者絕大多數(shù)依然以社區(qū)獲得感染為主，占50%～70%，醫(yī)院獲得性感染相對較低。本研究結(jié)果顯示，治療性抗菌藥物使用前標(biāo)本中常見社區(qū)獲得性感染細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌(皮膚軟組織感染)、鏈球菌屬、卡他莫拉菌(呼吸道感染)、大腸埃希菌(尿路、腹腔、血流感染等)等的檢出占比高于全院所有送檢標(biāo)本，反映出感染病原體在抗菌藥物使用前更易被檢出。同樣，對于醫(yī)院感染患者，在使用抗菌藥物前留取微生物檢測標(biāo)本，檢測結(jié)果相對更可信。相反，使用抗菌藥物尤其是廣譜抗菌藥物，嚴(yán)重影響致病菌的檢出，而使得環(huán)境適應(yīng)能力強(qiáng)、致病力低但容易在醫(yī)療環(huán)境定植的多重耐藥菌容易被選擇性檢出，如鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌、洋蔥伯克霍爾德菌等。因此，基于住院后首次治療性使用抗菌藥物前采集的微生物標(biāo)本所檢出的臨床分離菌株結(jié)果，可以作為臨床醫(yī)生更可靠的參考依據(jù)。

另外，目前我國絕大多數(shù)醫(yī)院的微生物標(biāo)本還是以晨痰、晨尿標(biāo)本為主，且常在標(biāo)本留取4～5 h后才被送到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測，使得相對敏感的致病菌難以被檢出，而污染的耐藥菌則由于接種前已經(jīng)在標(biāo)本中大量生長繁殖而更容易被檢出。因此，當(dāng)前醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)耐藥率相對偏高，對抗菌藥物的臨床使用不但發(fā)揮不了指導(dǎo)作用，反而容易引起誤導(dǎo)。

因此，對于醫(yī)院內(nèi)住院患者感染的診治，始終應(yīng)重視病原學(xué)診斷。盡管當(dāng)前病原診斷新技術(shù)不斷進(jìn)展，微生物培養(yǎng)分離鑒定仍要求在抗菌治療前及時(shí)留取合格的微生物標(biāo)本。醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須采取有效措施促進(jìn)臨床醫(yī)生對感染患者真正做到在使用抗菌藥物治療前送檢合格的微生物檢測標(biāo)本，這樣才能提高目標(biāo)性抗菌治療比例，也才有可能提升經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物使用水平。本研究創(chuàng)新性采用信息技術(shù)提高住院患者治療性使用抗菌藥物前微生物標(biāo)本送檢率，可供各級醫(yī)院借鑒?；谥委熜允褂每咕幬锴芭R床分離菌株的監(jiān)測數(shù)據(jù)可望更好地指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物。

本研究存在的主要不足之處為系統(tǒng)無法獲取住院患者入院前使用抗菌藥物的信息。我院為大型三級教學(xué)醫(yī)院，大部分住院患者已在門急診或院外其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用過抗菌藥物。因此，即使是分析患者入院后首次治療性使用抗菌藥物前規(guī)范留取標(biāo)本檢出的臨床分離菌株數(shù)據(jù)，其細(xì)菌分布和耐藥性數(shù)據(jù)與實(shí)際感染相比，仍存在較大偏倚。另外，系統(tǒng)無法評估手術(shù)患者圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物后對發(fā)生醫(yī)院感染時(shí)檢出細(xì)菌的影響。因此，今后在首診患者相對集中的縣級醫(yī)療機(jī)構(gòu)推動微生物標(biāo)本規(guī)范采樣送檢，可望獲取更接近感染患者實(shí)際情況的區(qū)域性臨床微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)。