124例藥源性中毒性表皮壞死松解癥不良反應(yīng)病例分析

郭俊榮，劉 曼，王旭紅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院臨床藥理科，北京 101149）

中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是嚴(yán)重的皮膚過敏反應(yīng)，具有高熱、累及全身皮膚損傷等癥狀，表皮損傷面積＞體表面積30%，常涉及多器官功能損害，引起電解質(zhì)紊亂，疾病進(jìn)展迅速，若治療不及時(shí)，死亡率較高[1]。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）表皮損傷面積＜體表面積10%，TEN/SJS主要的致敏藥物為磺胺類、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗癲癇藥、抗痛風(fēng)藥等。筆者通過查閱文獻(xiàn)，對藥源性中毒性表皮壞死松解癥的藥物進(jìn)行總結(jié)，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“toxic epidermal necrolysis”、“TEN”、“case report”為英文檢索詞，中毒性表皮壞死松解癥、不良反應(yīng)、個(gè)案報(bào)道、多型重癥紅斑等為中文檢索詞，檢索PubMed、CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)段為自建庫至2020年2月13日。采用《新編藥物學(xué)》（17版）對涉及的藥品名稱進(jìn)行分類。應(yīng)用Excel軟件對引發(fā)TEN的藥品名稱、患者性別及年齡分布、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、治療方法及轉(zhuǎn)歸等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共檢索到299篇文獻(xiàn)，剔除非個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)、病例資料記錄不全、藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）關(guān)聯(lián)性評價(jià)不明確、不同期刊重復(fù)報(bào)道病例及綜述性文獻(xiàn)，最后納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)120篇，共124例患者。其中男性61例（49.2%），女性63例（50.8%）。124例患者中，有明確藥物過敏史的9例?；颊吣挲g分布情況詳見表1。

表1 患者年齡分布情況Tab 1 Age distribution of the patients

2.2 ADR發(fā)生時(shí)間分布

TEN可發(fā)生于任何時(shí)間段內(nèi)，用藥后1周以內(nèi)占比較高（68例，54.8%），遲發(fā)性過敏發(fā)應(yīng)發(fā)生比例也較高，因此對于TEN易致敏藥品，應(yīng)關(guān)注患者用藥后的臨床反應(yīng)。ADR發(fā)生時(shí)間分布情況詳見表2。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Occurrence time distribution of ADR

2.3 藥品種類分布

124例中毒性表皮壞死松解癥的致敏藥品中，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗感染藥物、抗腫瘤藥物占比較高，其中卡馬西平16例次、甲氨蝶呤8例次、苯妥英鈉7例次、別嘌醇5例次。引發(fā)ADR的具體藥品分布情況詳見表3。

2.4 ADR的臨床表現(xiàn)

124例TEN患者中，初發(fā)癥狀一般為高熱、皮膚紅疹，皮疹逐漸擴(kuò)展至全身，并伴有多處水泡樣改變、糜爛，常累及口、眼、鼻、生殖部位黏膜損害，尼氏征陽性，多數(shù)患者伴有肺部感染及肝腎功能損害。

2.5 治療措施

臨床上一般采用大劑量的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種免疫球蛋白治療，治愈率高。同時(shí)也有采用血漿置換法及TNF-α拮抗劑治療，效果也很顯著。

2.6 患者轉(zhuǎn)歸及典型病例分析

124例患者中，93例患者經(jīng)積極對癥治療后好轉(zhuǎn)，死亡22例，預(yù)后不詳9例。

22例死亡患者涉及使用的藥品為：環(huán)丙沙星3例、丙戊酸鈉2例、卡馬西平2例、苯妥英鈉2例、左氧氟沙星2例，別嘌醇、氟哌酸、甲氨蝶呤、羥苯磺酸鈣、頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉、苯巴比妥、奎尼丁、氧氟沙星、鹽酸阿夫唑嗪、依托考昔、肼屈嗪各1例。

依據(jù)2018年WHO提出的年齡分段范圍標(biāo)準(zhǔn)，將患者年齡分為青年人（≤44歲），中年人（45 ～ 59歲），老年人（≥60歲）。22例死亡患者中青年人8例、中年人5例、老年人9例。

3 討論

3.1 TEN患者的一般情況及致敏藥物種類

由表1可知，TEN可發(fā)生于任何年齡段，但是死亡病例一般為老年患者，可能跟該人群常伴有多種并發(fā)癥，容易繼發(fā)多器官功能衰竭有關(guān)[2]。另外兒童患者免疫力低下，疾病進(jìn)展較快，也應(yīng)密切關(guān)注[3]。該不良反應(yīng)一般發(fā)生于1周以內(nèi)，對于易致敏藥物，告知患者一旦出現(xiàn)皮膚異常過敏反應(yīng)，應(yīng)立即就醫(yī)。由表3可知，致敏藥物主要以中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗感染藥物、抗腫瘤藥物發(fā)生率較高，其中卡馬西平、甲氨蝶呤、別嘌醇發(fā)生例次較多，同時(shí)應(yīng)關(guān)注天然草藥（花紅片）的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)。

表3 引發(fā)ADR的藥品種類分布Tab 3 Distribution of the drug category involved in ADR

3.2 SCORTEN評分對預(yù)后評估的重要性

嚴(yán)重程度評分（severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis，SCORTEN）對于該疾病死亡率的預(yù)測具有重要意義，該評分為記錄患者入院24 h內(nèi)7個(gè)臨床指標(biāo)：包括年齡、惡性腫瘤、表皮剝脫面積、心率、血尿素氮、血糖、碳酸氫鹽七個(gè)因素[4]，總分為0 ～ 7分，總分值越高預(yù)后越差。劉敏等[5]建議采用ALDEN評分法評估藥源性TEN。Bastuji-Garin等[6]研究預(yù)測患者死亡率：符合0 ～ 7個(gè)指標(biāo)患者死亡可能性分別為0.012、0.039、0.122、0.324、0.622、0.850、0.951和0.985。

124篇文獻(xiàn)中有8篇文獻(xiàn)對患者SCORTEN評分進(jìn)行報(bào)道，文獻(xiàn)[7-13]SCORTEN評分分別為5、5、3、6、0、4、4，文獻(xiàn)[14]SCORTEN評分預(yù)測患者死亡率為12%。8篇文獻(xiàn)中，4篇文獻(xiàn)[7-9,13]患者結(jié)局為死亡，其SCORTEN評分均在3分以上；盡管文獻(xiàn)[10]評分為6，但是該文采用奧馬珠單抗聯(lián)合激素沖擊治療，獲得較好的療效，本研究也表明聯(lián)合用藥在治療TEN中效果顯著。上述內(nèi)容表明，SCORTEN評分在預(yù)測患者死亡率方面有著重要作用，但評分時(shí)機(jī)很重要，且是否需要加入其它因素尚待進(jìn)一步研究[4]。

3.3 治療方法

患者一旦確診TEN，應(yīng)立即停用致敏藥物，及時(shí)給予大劑量糖皮質(zhì)激素、丙種免疫球蛋白治療[15]，同時(shí)密切關(guān)注患者病情，并結(jié)合藥敏試驗(yàn)，對于繼發(fā)細(xì)菌感染的患者及時(shí)給予抗生素治療。糖皮質(zhì)激素沖擊治療應(yīng)嚴(yán)格遵守早期、足量使用的原則，同時(shí)關(guān)注患者是否有內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、消化系統(tǒng)癥狀，避免出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。本文檢索的文獻(xiàn)中一般采用糖皮質(zhì)激素、丙種免疫球蛋白聯(lián)合治療，治愈率較高。

近年來TNF-α拮抗劑成為一種新的治療手段，在該疾病的治療中發(fā)揮著重要作用。文獻(xiàn)[10]采用TNF-α拮抗劑和激素聯(lián)合治療，在危重癥患者中獲得了較好的療效。血漿置換法[16]也是目前采用的一種有效的方法，該方法可以清除體內(nèi)的毒物、免疫復(fù)合物、自身抗體、藥物代謝產(chǎn)物等，起到縮短病程，緩解病情的作用。另外中醫(yī)輔助療法[17]在該疾病的治療中也有一定效果。但這兩類方法臨床上使用較少，檢索文獻(xiàn)中并未發(fā)現(xiàn)。

3.4 TEN的發(fā)病機(jī)制

卡馬西平、別嘌醇、醋甲唑胺導(dǎo)致TEN/SJS的基因型分別為HLA-B1502、HLA-B5801、HLA-B5901，因此臨床在使用此類藥物前應(yīng)檢測相關(guān)基因，對于基因陽性者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，或換用其他種類藥物。

124例患者中，卡馬西平發(fā)生TEN 16例次（12.9%），占比較高。文獻(xiàn)[18]表明，對于亞洲人群，HLA-B1502陽性與TEN/SJS有很強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。另外，卡馬西平由肝細(xì)胞色素P450酶激活，王華等[19]認(rèn)為，CYP3A4基因多態(tài)性對卡馬西平誘導(dǎo)的過敏有一定的相關(guān)性。

別嘌醇致皮疹的不良反應(yīng)較常見，TEN不良反應(yīng)較嚴(yán)重，可能與其毒性代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇有關(guān)[20]。對于痛風(fēng)患者在使用別嘌醇時(shí)，應(yīng)關(guān)注其腎功能，必要時(shí)檢測HLA-B5801基因型，若為別嘌呤過敏高危人群，應(yīng)換用其他抗尿酸藥物，將用藥風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

文獻(xiàn)[21]報(bào)道，1例青光眼患者，對磺胺類藥物過敏，基因檢測HLA-B5901（+），服用醋甲唑胺15 d后出現(xiàn)皮膚損害相關(guān)癥狀，分析醋甲唑胺相關(guān)性TEN可能與HLA-B5901基因有關(guān)。且該藥結(jié)構(gòu)中含有磺?；?，該患者對磺胺藥物過敏，因此不排除存在交叉過敏的可能性。因此建議臨床在使用醋甲唑胺時(shí)，應(yīng)詢問患者藥物過敏史，條件允許的情況下，可做基因檢測。

由表3可知，甲氨蝶呤致TEN的發(fā)生例數(shù)較多，其發(fā)生機(jī)制可能為直接的細(xì)胞毒性，皮膚損傷可能與排泄延遲、解救不足有關(guān)[22]。

3.5 典型病例分析

對22例死亡病例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，老年患者死亡率較高，可能跟自身特點(diǎn)及疾病特點(diǎn)有關(guān)。另外，藥物過敏體質(zhì)患者更易發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)關(guān)注藥物的交叉過敏反應(yīng)。文獻(xiàn)[7]報(bào)道，1例患者有卡馬西平致TEN史，再次使用該藥4 d時(shí)發(fā)生TEN，住院治療5 d后死亡。Huang等[23]認(rèn)為，橫紋肌溶解可能是卡馬西平導(dǎo)致TEN的潛在并發(fā)癥。文獻(xiàn)[24-25]報(bào)道，2例患者均有左氧氟沙星過敏史，再次使用該藥時(shí)引發(fā)TEN而死亡。1例過敏體質(zhì)患者，對青霉素、磺胺類藥物、左氧氟沙星過敏，因室上性心動過速口服奎尼丁，1周后出現(xiàn)TEN癥狀，最后因多器官功能衰竭而死亡[26]。上述案例表明，患者在使用導(dǎo)致TEN藥品時(shí)，要及時(shí)告知醫(yī)生藥物過敏史情況，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，用藥前應(yīng)詢問患者的過敏史，尤其對于高齡且伴隨其他并發(fā)癥及肝腎功能異常的患者。對于過敏體質(zhì)的患者，必要時(shí)應(yīng)檢測相關(guān)基因型，評估患者的危險(xiǎn)因素，將患者用藥風(fēng)險(xiǎn)降到最低，以保證患者的用藥安全。對于TEN發(fā)生率較高的嚴(yán)重致敏藥物，應(yīng)要求其藥品說明書中警示該不良反應(yīng)，提示臨床在應(yīng)用時(shí)重點(diǎn)關(guān)注。建議對患者進(jìn)行SCORTEN評分預(yù)測，以評估患者預(yù)后，早期診斷、早期停藥、早期干預(yù)對TEN治療有重要作用。