456例小金膠囊相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告分析

張 琳，付 娜，魏娟娟，石秀錦，林 陽（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 0009；.北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，北京 00035）

小金膠囊即小金丹的膠囊劑型，小金丹源自清代王洪緒所著的《外科證治全生集·流注治法篇》[1]，后在《中國(guó)藥典》中更名為小金丸，并有不同劑型的改造：膠囊或片劑。該藥在臨床廣泛用于治療甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺增生、乳腺癌、乳腺炎、淋巴結(jié)核等疾病，其誘發(fā)的不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）也受到廣泛關(guān)注。本文對(duì)北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫中2009 - 2018年小金膠囊相關(guān)ADR報(bào)告進(jìn)行整理，篩選評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”及以上報(bào)告，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，了解小金膠囊所致ADR的發(fā)生特點(diǎn)及相關(guān)因素，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

調(diào)取2009年1月1日- 2018年12月31日期間北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫中小金膠囊相關(guān)ADR報(bào)告（小金膠囊品規(guī)包括0.3 g×8粒/盒、0.3 g×12粒/盒、0.3 g×16粒/盒、0.3 g×24粒/盒、0.35 g×12粒/盒）。

對(duì)小金膠囊相關(guān)ADR報(bào)告進(jìn)行整理，剔除重復(fù)報(bào)告、篩選因果關(guān)系評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”及以上的報(bào)告，按篩選標(biāo)準(zhǔn)共計(jì)納入456例小金膠囊ADR報(bào)告。利用Excel將小金膠囊所致ADR報(bào)告的年度分布、患者性別、年齡、原患疾病、藥物及食物過敏史、ADR發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、合并用藥、轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR報(bào)告年度分布情況

456例ADR報(bào)告按年度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，2009 - 2013年每年報(bào)告數(shù)量均在60例以上，2018年報(bào)告病例3例，詳見表1。

表1 ADR報(bào)告年度分布情況Tab 1 Annual distribution of ADR reports

2.2 患者性別及年齡分布

456例ADR報(bào)告中，男性36例（7.9%），女性420例（92.1%），男女比例為1∶11.7；年齡最小18歲，最大86歲，其中40 ～ 59歲年齡段病例占比最高（61.8%），詳見表2。

2.3 藥物及食物過敏史

有60例患者既往存在藥物及食物過敏史，其余為無或不詳，詳見表3。

表3 藥物及食物過敏史Tab 3 Allergic history of drug and food

2.4 原患疾病分布

在456例報(bào)告中，原患疾病為乳腺增生的215例（47.1%）。原患疾病分布情況詳見表4。

表4 原患疾病分布情況Tab 4 Distribution of the original diseases

2.5 用法用量

本研究結(jié)果顯示，有72例（15.8%）患者用藥頻次超2次（3 ～ 4次），1例（0.2%）單次劑量超10粒（20粒）。

2.6 ADR發(fā)生時(shí)間

374例（82.0%）發(fā)生在用藥的0 ～ 3 d內(nèi)，69例（15.1%）發(fā)生在用藥的4 ～ 9 d，13例（2.9%）發(fā)生在10 d以后，最長(zhǎng)發(fā)生在用藥后第40天（以上均為連續(xù)用藥）。

2.7 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

456例ADR報(bào)告中共出現(xiàn)552例次藥品不良反應(yīng)。根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》，對(duì)小金膠囊所致ADR累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類，主要涉及皮膚及其附件損害，其次為全身性損害、消化系統(tǒng)損害等，其中皮膚及其附件損害占比最高（84.8%），詳見表5。

表5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 5 Systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

2.8 合并用藥情況

在合并用藥方面，67例ADR涉及合并用藥（14.7%），合并用藥品種最多的是抗菌藥物16例（8例頭孢菌素、5例大環(huán)內(nèi)酯類、2例喹諾酮類、1例夫西地酸），逍遙丸、加味逍遙、丹梔逍遙共8例，乳癖消、乳癖散結(jié)、乳塊消顆粒共6例，血府逐瘀膠囊6例，丹參酮5例，左甲狀腺素鈉片2例，其他24例。

2.9 ADR轉(zhuǎn)歸、類型及對(duì)原患疾病的影響

在456例ADR中，嚴(yán)重ADR 8例（引起患者住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)），其余均為一般ADR。

在ADR轉(zhuǎn)歸方面，痊愈136例，好轉(zhuǎn)297例，未好轉(zhuǎn)8例，有后遺癥1例，其余不詳。對(duì)原患疾病影響方面，病情加重1例、病程延長(zhǎng)4例，其余不明顯。

3 討論

3.1 小金膠囊的臨床應(yīng)用

小金膠囊主治散結(jié)消腫，化瘀止痛。臨床研究證實(shí)，其可用于治療乳腺增生、甲狀腺結(jié)節(jié)等疾病。在本文收集的456例報(bào)告中，原患疾病主要為乳腺增生、甲狀腺結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)腫大及淋巴結(jié)炎等。乳腺增生是女性常見疾病，與正常女性相比，乳腺增生患者乳腺癌的發(fā)生率高出2 ～ 3倍[2]。中醫(yī)認(rèn)為，乳腺增生屬于乳癖范疇[3]；甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺囊腫、甲狀腺瘤等甲狀腺疾病，屬于癭瘤范疇[4]；瘰疬之名始見于《靈樞·寒熱》，因其結(jié)核成串，累累如串珠狀，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為淋巴結(jié)核[5]，且皆為陰疽[6]。

小金膠囊君藥為麝香，具有活血散結(jié)、消腫止痛之功；木鱉子為“除癰毒之要藥”；制草烏溫經(jīng)散寒、除濕止痛；楓香脂活血止痛生??；五靈脂活血化瘀止痛；香墨止血消腫；地龍為引經(jīng)之藥，可引諸藥直達(dá)病所，以上六味為臣藥，共奏散寒活血之功。加之補(bǔ)血活血之當(dāng)歸，行氣活血之乳香、沒藥，達(dá)到補(bǔ)血活血、氣行則血行的效果[7]。諸藥相配，使氣血暢行、邪毒外出、堅(jiān)結(jié)消散，適用于陰疽初起、皮色不變、腫硬作痛，多發(fā)性膿腫，癭瘤、瘰疬、乳巖、乳癖等[1]。

3.2 小金膠囊致ADR的特點(diǎn)

3.2.1 ADR報(bào)告年度分布 從ADR報(bào)告年度分布看，2009 - 2013年每年報(bào)告數(shù)量均超過60例，而2014 -2018年ADR報(bào)告呈逐年下降的趨勢(shì)，這可能與小金膠囊的臨床使用減少及合理用藥管控后西醫(yī)開中藥受到限制有關(guān)。

3.2.2 ADR與性別、年齡相關(guān)性 在本文收集的數(shù)據(jù)中，小金膠囊ADR的發(fā)生率女性遠(yuǎn)高于男性，這與乳腺增生主要發(fā)病群體為中年女性的情況相符；甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺腫等疾病女性發(fā)病率也均高于男性[8]。從年齡分布看，本文中61.8%的不良反應(yīng)發(fā)生在40 ～59歲年齡段，這與之前文獻(xiàn)報(bào)道的60歲以上患者占多數(shù)并不一致，可能與該文獻(xiàn)的病例數(shù)較少有關(guān)[9]。

3.2.3 ADR發(fā)生的時(shí)間特點(diǎn) 在456例ADR中，多數(shù)ADR（82.0%）發(fā)生在用藥的0 ～ 3 d，這與辛景山[10]的研究結(jié)果相符，表明在服用小金膠囊后的3 d內(nèi)是ADR的高發(fā)期。

3.2.4 ADR主要累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn) 456例ADR中，主要累及皮膚及附件（皮疹等），這與其他的文獻(xiàn)結(jié)果相符[9-10]；其次為全身性損害（水腫等）、消化系統(tǒng)損害（惡心、嘔吐等）。2019年1月4日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了“關(guān)于修訂腫節(jié)風(fēng)注射液和小金制劑說明書的公告”。公告中指出，上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示小金制劑可見以下不良反應(yīng)：皮膚：皮疹、多樣紅斑樣皮疹、蕁麻疹、腫脹等；消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐等；其他：頭暈、頭疼等[11]。本文中ADR的臨床表現(xiàn)符合小金膠囊上市后ADR監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)特點(diǎn)。

3.2.5 ADR與合并用藥 本文中的合并用藥主要涉及抗菌藥物、疏肝理氣類藥物及活血化瘀類藥物。這可能與乳腺炎、淋巴結(jié)炎西藥治療時(shí)使用抗菌藥物，乳腺增生治療時(shí)聯(lián)合使用疏肝理氣藥及活血化瘀藥有關(guān)。

3.3 ADR發(fā)生原因

3.3.1 超說明書用藥 在本文的數(shù)據(jù)中有73例ADR超出說明書規(guī)定的用法用量。這類超說明書用藥缺乏循證醫(yī)學(xué)支持，可能會(huì)引起難以預(yù)料的ADR。為了預(yù)防此類ADR的發(fā)生，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)超說明書用藥的日常監(jiān)控及干預(yù)，如藥師審方時(shí)嚴(yán)格把關(guān)，開展處方點(diǎn)評(píng)工作，對(duì)不合理用藥采取相應(yīng)的懲罰措施等[12]。

3.3.2 成分復(fù)雜 小金膠囊中地龍、木鱉子、五靈脂中含有大量的動(dòng)植物蛋白、多肽等大分子物質(zhì)，屬于完全抗原，有直接的致敏作用，易引發(fā)機(jī)體變態(tài)反應(yīng)。木鱉子、制草烏均為含有毒性生物堿的中藥材，藥材炮制不適宜易造成毒性成分的殘留從而引發(fā)不良反應(yīng)。乳香、沒藥、楓香脂為樹脂類藥材，屬小分子半抗原，可能導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增加而導(dǎo)致皮疹、皮炎或血管性水腫[9]。

3.3.3 藥品標(biāo)準(zhǔn)不確定 無主要原料藥材的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)是小金膠囊引起ADR的可能原因之一。在2015版《中國(guó)藥典》中，小金膠囊的含量測(cè)定除對(duì)人工麝香的含量（以麝香酮計(jì)，不少于0.28 mg/粒）有明確規(guī)定外，未見其他成分的含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)；除雙酯型生物堿有限量外，未見其他成分的限量標(biāo)準(zhǔn)[13]。這些都為飲片加工、投料、制劑的質(zhì)量和安全性帶來隱患。2019年9月2日，國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)出了《關(guān)于小金丸、小金膠囊、小金片國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂草案的公示》[14]，小金膠囊的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)將更加規(guī)范、嚴(yán)格。

綜上所述，小金膠囊所致ADR多為皮疹，雖然對(duì)原患疾病的影響并不明顯（除1例導(dǎo)致住院和3例致住院時(shí)間延長(zhǎng)外），但ADR的發(fā)生會(huì)對(duì)患者的治療帶來困擾，影響患者的用藥依從性，因此提示臨床權(quán)衡用藥利弊并關(guān)注患者的用藥情況，尤其是在用藥前3 d，并對(duì)患者進(jìn)行常見ADR知識(shí)的宣教，增強(qiáng)患者對(duì)ADR的防患意識(shí)，最大限度降低ADR對(duì)患者造成的傷害；如出現(xiàn)ADR，首先應(yīng)停藥，必要時(shí)可給予抗過敏藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。