蔡 俊，姚 瑤，劉夢穎，朱巧玲，耿宇宇，李 俐（.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 0008；.中國藥科大學，江蘇 南京 98）

卡格列凈作為首個上市的鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑，于2013年在美國獲批上市。卡格列凈通過抑制腎臟SGLT2的活性，減少葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中的排泄，從而降低血糖[1]?？ǜ窳袃舨粌H能降糖，降壓，減輕體重，還能降低心血管死亡風險，因此2018年10月FDA批準卡格列凈用于降低合并心血管疾病的成年2型糖尿病患者的心血管事件風險[2]。但在臨床應用中，卡格列凈出現(xiàn)了生殖道感染、急性腎損傷、正常血糖酮癥酸中毒等不良反應[2-3]。發(fā)生正常血糖酮癥酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA）時患者血糖正常或輕度升高，在臨床上中存在漏診、誤診或延誤診斷，嚴重影響患者安全。因此有必要對卡格列凈致正常血糖酮癥酸中毒進行深入研究。本研究通過檢索相關文獻，分析卡格列凈致正常血糖酮癥酸中毒的特點和規(guī)律，為臨床合理使用卡格列凈提供相關依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 檢索方法和策略 以關鍵詞“卡格列凈”、“怡可安”、“SGLT2抑制劑”、“鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑”、“酮癥”、“酸中毒”、“酮癥酸中毒”檢索CNKI、萬方和維普數(shù)據庫；以“canagliflozin” OR “SGLT2”O(jiān)R “sodium-glucose cotransporter 2”（#1）、“diabetic ketoacidosis” OR “metabolic acidosis” OR “acidosis”（#2）作為主題詞，檢索策略為（#1 AND #2），檢索PubMed和Embase數(shù)據庫，檢索時間為自各數(shù)據庫建庫截止至2019年6月30日。

1.1.2 文獻納入與排除標準 文獻的納入標準：涉及卡格列凈導致正常血糖酮癥酸中毒的個案報道和病例系列研究。正常血糖酮癥酸中毒診斷標準[4]，即血糖低于13.9 mmol·L-1，存在代謝性酸中毒，陰離子間隙增加且存在血清和/或尿酮體陽性。文獻的排除標準：血乳酸 ＞ 1.7 mmol·L-1；未明確使用SGLT2抑制劑的類型；重復文獻、綜述研究、臨床研究、動物實驗、藥品不良反應系統(tǒng)數(shù)據庫分析。

1.2 方法

1.2.1 統(tǒng)計分析項目 采用統(tǒng)一設計的表格，由專業(yè)人員收集提取文獻中患者的年齡、性別、原患疾病、體質指數(shù)（body mass index，BMI）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、合并用藥、不良反應出現(xiàn)時間、臨床表現(xiàn)、確診時的血糖、血pH、血碳酸氫根、血鈉、血鉀、血氯和陰離子間隙、危險因素、不良反應轉歸及關聯(lián)性評價等信息。

1.2.2 統(tǒng)計學處理方法 對提取的數(shù)據信息使用Excel軟件進行整理。計量資料以±s表示，計數(shù)資料以百分比表示，所有數(shù)據進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻基本情況

根據檢索策略，檢索得文獻673篇，根據納入標準和排除標準篩選文獻，最終納入49篇文獻，65例患者，所有文獻均為國外文獻。

2.2 患者基本情況

65例患者中，男性26例（40%），女性39例（60%）；其中64例患者有明確的年齡，年齡范圍20～ 76歲，平均年齡（48.38±14.86）歲。患者多為中老年患者，40歲以上的患者占比高達70.31%；其中50 ～ 59歲患者數(shù)量最多（29.69%），詳見表1。65例患者中2型糖尿病有48例（73.85%），1型糖尿病有17例（26.15%）。29例患者有明確的BMI數(shù)據，BMI＜ 24 kg·m-2的有3例（10.35%），24 kg·m-2≤BMI ＜28 kg·m-2的有11例（37.93%），BMI ≥28 kg·m-2的有15例（51.72%）。23例患者有明確的HbA1c數(shù)據，HbA1c范圍為6.6% ～ 12.5%，平均HbA1c為（9.29±1.85）%。

表1 患者年齡與性別分布Tab 1 Distribution of the age and gender of patients

2.3 患者用藥情況

38例患者有明確的卡格列凈用法用量，其中29例患者為300 mg·d-1，1例患者為150 mg·d-1，8例患者為100 mg·d-1。糖尿病患者往往需要使用多種降糖藥物進行降糖治療，在65例患者中明確合并用藥的有55例。其中，25例患者合并使用2種降糖藥物，20例患者合并使用3種降糖藥物，9例患者合并使用4種降糖藥物，1例患者合并使用5種降糖藥物。主要聯(lián)合使用的藥物有二甲雙胍、胰島素等，詳見表2。

表2 聯(lián)合用藥情況Tab 2 Distribution of the combination therapy

2.4 不良反應出現(xiàn)時間

65例患者中37例患者有明確的卡格列凈使用時間，使用卡格列凈后出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒的平均時間為4.65月，最短為2 d，最長為3年，中位數(shù)為1個月。有78.38%的患者出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒是在使用卡格列凈6個月內，其中1個月內的比例最高，占51.35%，詳見表3。

表3 不良反應出現(xiàn)時間Tab 3 The occurrence time of ADR

2.5 不良反應累及系統(tǒng)/器官及臨床癥狀

患者出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒時往往合并多種臨床癥狀，除7例患者無明顯癥狀，另外58例患者出現(xiàn)143例次臨床癥狀。累及最多的系統(tǒng)/器官為胃腸系統(tǒng)損害，高達91例次（63.64%）；最常出現(xiàn)的臨床癥狀主要包括嘔吐、惡心、腹痛等。詳見表4。

表4 不良反應累及系統(tǒng)/器官及臨床癥狀Tab 4 Systems/organs involved and clinical manifestations of ADR

2.6 不良反應涉及的實驗室指標

患者在診斷正常血糖酮癥酸中毒時需要檢測血糖、血pH、血碳酸氫根、血鈉、血鉀、血氯和陰離子間隙等實驗室指標。65例患者中有35例患者檢測了尿酮，51例患者檢測了血酮，其中33例患者定量檢測了血β-羥丁酸；所有酮體檢測均為陽性?；颊咴\斷正常血糖酮癥酸中毒時主要的實驗室指標詳見表5。

2.7 誘發(fā)不良反應的危險因素

65例患者中17例患者出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒無明顯誘因，而部分患者出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒時存在多種危險因素，48例患者存在60例次危險因素。主要的危險因素包括手術、胰島素減量或停用、低碳水化合物飲食，詳見表6。

表5 患者診斷正常血糖酮癥酸中毒涉及的實驗室指標Tab 5 Laboratory indicators involved in the diagnosis of euglycemic diabetic ketoacidosis in patients

表6 不良反應的危險因素Tab 6 Risk factors of ADR

2.8 不良反應治療及轉歸

65例患者出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒后均進行胰島素治療，所有患者經過積極治療后均好轉。34例患者有明確的疾病好轉時間，平均好轉時間為2.68 d，最短為5 h，最長為12 d，中位時間為1.5 d。

2.9 關聯(lián)性評價

使用諾氏評估量表評價正常血糖酮癥酸中毒與卡格列凈的關聯(lián)性，結果為肯定相關的有3例（4.62%），很可能相關的有62例（95.38%）。結果為肯定相關的3例患者均為再次使用卡格列凈后又出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒。

3 討論

3.1 卡格列凈導致正常血糖酮癥酸中毒的機制

酮癥酸中毒作為糖尿病急性并發(fā)癥，嚴重威脅糖尿病患者的生命健康。糖尿病酮癥酸中毒是由于胰島素缺乏，不足以抑制脂肪酸分解產生酮體從而導致酮癥酸中毒[5]。不同于傳統(tǒng)酮癥酸中毒的發(fā)生機制，卡格列凈導致正常血糖酮癥酸中毒主要是由于卡格列凈降低血糖水平，減少胰島素釋放并增加胰高血糖素分泌。當肝糖原儲存量低時，可能導致酮體生成[6]。其次，SGLT2也存在于胰島α細胞，卡格列凈對SGLT2的拮抗作用誘導α細胞中胰高血糖素的釋放增加[7-8]。卡格列凈能夠促進腎小管對酮體的重吸收[6]。

3.2 不良反應與年齡、性別的分析

本研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒的患者多為中老年患者，其中40歲以上的患者占比高達70.31%，這可能與中老年患者糖尿病病程更長相關。隨著病程延長，患者的胰島β細胞功能不斷退化，胰島素分泌減少，發(fā)生酮癥酸中毒的風險增加[9]。Ramirez等[10]分析發(fā)現(xiàn)高齡、長病程的糖尿病患者使用SGLT2抑制劑發(fā)生酮癥酸中毒的風險較高。另外，本研究發(fā)現(xiàn)女性患者明顯多于男性患者，在以往的研究中也存在類似的趨勢[8,11-12]，相關原因尚不清楚。

3.3 不良反應與發(fā)生時間及臨床癥狀的分析

本研究發(fā)現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒多出現(xiàn)在卡格列凈的使用初期，有78.38%患者是在使用卡格列凈6個月內，而1個月內發(fā)生此不良反應的比例最高，占51.35%。既往報告也提示使用SGLT2抑制劑出現(xiàn)酮癥酸中毒的中位藥物使用時間為43 d[13]，與本研究結果基本相似。對正常血糖酮癥酸中毒臨床癥狀進行分析后發(fā)現(xiàn)累及最多的系統(tǒng)/器官為胃腸系統(tǒng)損害，占比高達63.64%。而常出現(xiàn)的臨床癥狀主要包括嘔吐、惡心、腹痛等。

3.4 不良反應與危險因素的分析

通常正常血糖酮癥酸中毒由多種危險因素共同作用產生，SGLT2抑制劑與經典的危險因素（如胰島素缺乏、急重癥、使用糖皮質激素等藥物以及酗酒）共同作用導致了正常血糖酮癥酸中毒[9]。本研究發(fā)現(xiàn)誘發(fā)正常血糖酮癥酸中毒最常見的危險因素是手術、胰島素減量或停用、低碳水化合物飲食。本研究發(fā)現(xiàn)89.65%的患者BMI ≥ 24 kg·m-2，患者多為體型超重或肥胖，在圍術期由于禁食，碳水化合物攝入減少，血糖降低，胰島素使用量減少，加之身體處于應激狀態(tài)，因此發(fā)生正常血糖酮癥酸中毒的風險增加[6,14]。

目前，卡格列凈在臨床的使用越來越廣泛，關于使用卡格列凈后出現(xiàn)正常血糖酮癥酸中毒的報道也隨之增多。由于患者血糖正?；騼H輕度升高，往往讓臨床放松了對酮癥酸中毒的警惕，使診斷更具挑戰(zhàn)。因此，必須全面提升臨床對卡格列凈導致正常血糖酮癥酸中毒風險的認識，提高對中老年、圍術期患者使用卡格列凈的警惕。在用藥后，特別是用藥初期的1個月內密切隨訪，對出現(xiàn)酮癥酸中毒癥狀的患者及時診斷和治療。