徐冷楠 陳獻(xiàn)廣 李傳保 孫穎 劉昕 毛永輝

100730 北京，北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院腎內(nèi)科(徐冷楠，陳獻(xiàn)廣，孫穎，劉昕，毛永輝)；檢驗(yàn)科(李傳保)

中國(guó)慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患病率約為成年人群的10.8%，非透析患者50%以上合并貧血[1]，CKD 5期的患者貧血可達(dá)90%以上。研究發(fā)現(xiàn)貧血是CKD患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血紅蛋白(hemoglobin，Hb)每增加10 g/L，發(fā)生心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)度下降約17%。因此，重視貧血的診斷和治療，對(duì)降低心血管并發(fā)癥及病死率均有重要意義。而維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者Hb達(dá)標(biāo)率并不理想，僅35.2%患者Hb值達(dá)標(biāo)(110～120 g/L)[2]，Hb未達(dá)標(biāo)將增加MHD患者心腦血管死亡及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。

腎性貧血治療有效率不僅與患者體內(nèi)紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)水平有關(guān)，而且和機(jī)體鐵狀況有關(guān)[3-4]。中國(guó)《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2018修訂版)》[5]對(duì)鐵狀態(tài)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，描述了血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)的局限性，建議可用網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(reticulocyte hemoglobin content，CHr)作為血液透析患者鐵狀態(tài)的評(píng)價(jià)指標(biāo)(目標(biāo)值>29 pg)。網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(reticulocyte hemoglobin content，CHr)能及時(shí)反映骨髓的造血功能，反映3～4 d前的鐵儲(chǔ)存狀態(tài)，連續(xù)監(jiān)測(cè)還可以對(duì)治療的臨床效果進(jìn)行評(píng)估。本研究將探討我血液凈化中心貧血的管理現(xiàn)狀及CHr在治療中的指導(dǎo)作用。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2019年10月1日至2020年1月31日于北京醫(yī)院血液凈化中心行血液透析的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)18歲≤年齡<85歲；(2)透析時(shí)間≥3個(gè)月；(3)每周透析3次，每次4 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血液系統(tǒng)疾病、出血性疾病、凝血障礙、溶血等其他導(dǎo)致貧血的情況；(2)EPO抵抗；(3)靜脈鐵劑過敏。本研究已通過北京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：2014BJYYEC-058-01)。

二、研究方法

收集所有入組患者人口學(xué)資料并留取透析前靜脈血行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，指標(biāo)包括年齡、性別、EPO和鐵劑初始使用及變化情況，血常規(guī)(包括Hb和CHr)使用Sysmex XN-9000全自動(dòng)血液體液分析儀監(jiān)測(cè)，生化指標(biāo)(包括血清鐵)使用日本奧林巴斯公司AU5400型全自動(dòng)生化分析儀監(jiān)測(cè)，免疫指標(biāo)(包括SF、TSAT)使用雅培i4000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀監(jiān)測(cè)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件IBM SPSS Statistics 22。計(jì)量資料用Mean±SD表示。對(duì)于血清鐵、SF、TSAT、CHr等連續(xù)資料，滿足正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用ANOVA方差分析，否則考慮非參數(shù)檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用 Pearson分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本人口學(xué)資料及血紅蛋白水平現(xiàn)狀

共入選148例，其中男85例(57.43%)，女63例(42.57%)。入選患者年齡范圍25～85歲，年齡(64.19±12.78)歲，男性年齡(61.73±13.44)歲，女性年齡(67.48±11.13)歲，入選患者的血紅蛋白管理現(xiàn)狀如表1。

表1 148例血液透析患者血紅蛋白水平現(xiàn)狀

二、基線水平的血紅蛋白及各項(xiàng)鐵指標(biāo)

根據(jù)KDOQI 2007年貧血指南[6]以及英國(guó)國(guó)立健康與臨床優(yōu)化研究所指南[7]，對(duì)MHD貧血患者，鐵劑治療的目標(biāo)值控制在200 μg/L≤SF≤500 μg/L，20%≤TSAT≤50%，CHr > 29 pg。由表2可見，無論Hb是否達(dá)標(biāo)，我中心的各項(xiàng)鐵指標(biāo)，包括SF、TSAT、CHr均在目標(biāo)范圍內(nèi)。

全體患者的SF與CHr無相關(guān)性(r=0.118，P=0.156)，但SF與C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)顯著相關(guān)(r=0.175，P=0.037)，而CHr未表現(xiàn)出與CRP的相關(guān)性(P=0.054)?？紤]SF受炎癥影響較大，在除外了CRP升高的患者后，對(duì)剩余116例患者分析，SF與CHr明顯相關(guān)(r=0.272，P=0.004)。

三、CHr對(duì)EPO及鐵劑應(yīng)用的指導(dǎo)意義

依據(jù)KDOQI 2007年貧血指南[6]，根據(jù)Hb水平進(jìn)行了EPO的調(diào)整。由表3可見，對(duì)于Hb<110 g/L的患者，即使調(diào)整EPO用量，Hb達(dá)標(biāo)率也不理想；對(duì)于Hb已經(jīng)達(dá)標(biāo)的患者，EPO的應(yīng)用很容易造成Hb的升高；Hb已達(dá)標(biāo)患者，也僅有75%在3個(gè)月后持續(xù)達(dá)標(biāo)，1/4患者會(huì)因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)性調(diào)整EPO用量使原本達(dá)標(biāo)的Hb增高或降低；而對(duì)Hb已經(jīng)>120 g/L的患者而言，很難通過調(diào)整EPO用量使Hb下降。

表2 148例血液透析患者基線水平血紅蛋白及各項(xiàng)鐵指標(biāo)

表3 EPO調(diào)整后血紅蛋白的變化

動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CHr后我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于3個(gè)月內(nèi)CHr均≤29 pg的患者(14例)，鐵劑使用均未調(diào)整，其中5例Hb<100 g/L，這5例中有4例EPO加量，但無一例Hb達(dá)標(biāo)；3個(gè)月后CHr由低水平增加至正常范圍的15例患者中，鐵劑均進(jìn)行了不同程度的增加(靜脈鐵劑或口服鐵劑)，其中3例Hb<100 g/L，在未增加EPO的情況下，2例Hb達(dá)標(biāo)；對(duì)于3個(gè)月后CHr反而由正常降低的18例患者，3例Hb<100 g/L，均未調(diào)整鐵劑，未調(diào)整EPO，3例Hb仍未達(dá)標(biāo)。(表4)

表4 144例血液透析患者3個(gè)月內(nèi)CHr的動(dòng)態(tài)變化、鐵劑使用情況及血紅蛋白變化

討 論

隨著腎臟功能受損，貧血的發(fā)生率逐漸升高、程度逐漸加重。腎性貧血的治療成為醫(yī)療中棘手的問題。各國(guó)先后出臺(tái)指南，用于貧血的管理。美國(guó)KDOQI[6]指南認(rèn)為Hb的靶目標(biāo)值應(yīng)在110～120 g/L，不超過130 g/L。不同指南在不同程度上同意了這一靶目標(biāo)值的界定，討論聚焦在上限是否合理[8]。我血液凈化中心對(duì)于貧血的管理，與中國(guó)平均水平基本一致[2]，尚有改進(jìn)空間。借助新的評(píng)估貧血的指標(biāo)，有望進(jìn)一步改善我中心的貧血管理狀況。

在貧血的評(píng)估中，鐵狀態(tài)的評(píng)估非常重要[9]。患者每一次HD治療，都會(huì)導(dǎo)致5～7 mg鐵元素的丟失，這也是腎性貧血的重要原因之一[10]；鐵補(bǔ)充對(duì)于維持Hb具有關(guān)鍵作用，但鐵在肝臟內(nèi)儲(chǔ)存過量，會(huì)導(dǎo)致器官毒性(鐵過載)、增加炎癥可能[11]。KDOQI[6]建議聯(lián)合全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、ST、TSAT以及CHr等，對(duì)鐵儲(chǔ)備和鐵分布進(jìn)行合理的評(píng)價(jià)。2012年KDIGO[12]指南也指出，可使用CHr替代或聯(lián)合SF、TSAT進(jìn)行鐵狀態(tài)的評(píng)估。英國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)(RA)2017年[13]發(fā)布的貧血指南，額外增加了CRP，用以評(píng)價(jià)炎癥狀態(tài)。此外，定義了CHr的靶目標(biāo)值為 >29 pg。NICE指南[7，14]對(duì)于CHr(建議靶目標(biāo)值>29 pg)的推薦甚至高于SF和TSAT，認(rèn)為不可以只使用后兩者評(píng)價(jià)鐵缺乏狀態(tài)。日本關(guān)于腎性貧血指南[15]中，未提及CHr的使用，僅因?yàn)樵擁?xiàng)目未進(jìn)入日本醫(yī)療保險(xiǎn)，但日本學(xué)者也承認(rèn)CHr的臨床意義[16]：只有CHr才能直接反映造血所需鐵的濃度，而SF和TSAT受影響因素過多。

由于網(wǎng)織紅細(xì)胞僅在短期內(nèi)保留在外周血中，因此CHr被認(rèn)為可以準(zhǔn)確反映最近一次造血過程中所需的鐵濃度。使用CHr作為指標(biāo)比使用成熟的紅細(xì)胞中的Hb可以更準(zhǔn)確地反映造血過程中的最佳鐵水平[16]。本世紀(jì)初，研究者就證明了CHr能比SF和TSAT更好地評(píng)估鐵狀態(tài)以及預(yù)測(cè)靜脈鐵的治療效果[17-18]，且CHr的生物學(xué)和檢測(cè)的變異性明顯小于另兩項(xiàng)鐵指標(biāo)[19]。

我中心數(shù)據(jù)顯示，無論Hb水平，全體MHD患者SF、TSAT、CHr均在目標(biāo)范圍內(nèi)，不存在鐵不足或者鐵過載的情況。對(duì)于個(gè)別患者中存在SF過高情況，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，SF明顯受炎癥狀態(tài)等因素影響，與CRP顯著相關(guān)，這也是NICE指南[14]不建議單獨(dú)使用SF或TSAT作為評(píng)估鐵狀態(tài)的指標(biāo)。而CHr與CRP無關(guān)，當(dāng)排除掉CRP過高的患者后，SF與CHr呈現(xiàn)相關(guān)性，這都驗(yàn)證了CHr是更合適反映鐵狀態(tài)的特異性指標(biāo)。

我們回顧了一個(gè)季度MHD患者貧血指標(biāo)的監(jiān)測(cè)結(jié)果以及EPO和鐵劑的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)僅根據(jù)Hb水平進(jìn)行EPO的調(diào)整，效果不盡如人意，甚至?xí)?dǎo)致1/4患者從原本達(dá)標(biāo)的Hb變成不達(dá)標(biāo)狀態(tài)。對(duì)于整個(gè)季度CHr≤29 pg患者，不進(jìn)行鐵劑的補(bǔ)充，調(diào)整EPO無法改善貧血狀況；而調(diào)整鐵劑使CHr達(dá)標(biāo)，即使未調(diào)整EPO用量，也可以使Hb達(dá)標(biāo)。意大利學(xué)者也得出類似的結(jié)論[20]。他們將透析患者分為A組(根據(jù)CHr調(diào)整EPO及靜脈鐵劑量)和B組(根據(jù)SF調(diào)整EPO及靜脈鐵劑量)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組Hb水平和EPO用量無差異，而A組的鐵劑使用劑量明顯減少(-57.8%)、花費(fèi)明顯減少。認(rèn)為CHr可以減少靜脈鐵的過量使用，潛在減少鐵劑不良反應(yīng)以及治療花費(fèi)。中國(guó)學(xué)者近些年對(duì)CHr也有關(guān)注，陳國(guó)強(qiáng)等[21]通過對(duì)照研究得出：CHr作為鐵缺乏指標(biāo)能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)功能性缺鐵，是鐵劑治療效果評(píng)估的快速有效指標(biāo)。我們的研究除了論證上述觀點(diǎn)外，還發(fā)現(xiàn)單純根據(jù)Hb水平調(diào)整EPO用量即使不存在鐵缺乏效果亦不甚理想。

綜上，由于SF受炎癥等過多因素影響，CHr是較好的可以反映鐵儲(chǔ)備的指標(biāo)，簡(jiǎn)單易行。無論血紅蛋白是否達(dá)標(biāo)，我中心的各項(xiàng)鐵指標(biāo)均在目標(biāo)范圍內(nèi)。但單純根據(jù)Hb進(jìn)行EPO的調(diào)整，Hb的達(dá)標(biāo)率并不會(huì)明顯好轉(zhuǎn)，結(jié)合CHr進(jìn)行鐵劑的補(bǔ)充，能更好的改善貧血情況。