胡嫚麗 陳靜 李玉凱 董坤 楊雁 鄧紅艷

病例1：患者，社會(huì)性別男，生物性別女，50歲，因“發(fā)生雙側(cè)腎上腺增生伴占位2周”入住華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院。患者出生時(shí)家屬發(fā)現(xiàn)其生殖器異常，未做特殊關(guān)注，患者5歲于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行生殖器矯正手術(shù)后未再診治。2018年5月因雙側(cè)腰部脹痛不適行腹部增強(qiáng)CT檢查，結(jié)果示雙側(cè)腎上腺增生伴占位性病變。門診以”雙側(cè)腎上腺增生“收入院。患者未婚未育，自訴18歲左右開始出現(xiàn)較規(guī)律的(28～35天)下體出血，時(shí)間為2～7天，無性生活，無性取向。體格檢查：Bp 119/78 mmHg，身高145 cm，體重56 kg，外貌似男性，聲線粗，有胡須，無痤瘡，甲狀腺不大。乳房發(fā)育TannerⅡ期。心肺檢查未見明顯異常。陰毛呈男性分布，陰蒂明顯增生肥大，長(zhǎng)約3 cm，似陰莖。小陰唇不明顯。陰毛Tanner Ⅴ期。入院后查17-羥孕酮(17-OHP)、雄稀二酮、睪酮(T)水平均升高，皮質(zhì)醇(COR)水平偏低，醛固酮(ALD)及促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平均正常(表1)。中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果提示17-OHP可被抑制(表2)。ACTH興奮試驗(yàn)結(jié)果提示ACTH興奮后17-OHP>35 nmol/L，同時(shí)雄稀二酮、睪酮水平升高(表3)。腎上腺CT檢查結(jié)果示雙側(cè)腎上腺增生伴占位性病變(左2.1 cm×3.3 cm、3.2 cm×4.3 cm)。婦科超聲檢查結(jié)果：宮腔下段及宮頸管內(nèi)積液；左側(cè)附件區(qū)小囊腫；右側(cè)附件區(qū)囊性包塊。染色體核型46，XX?；驒z測(cè)結(jié)果為CYP21基因突變。診斷為21-羥化酶缺陷癥(21-OHD)?；颊呔芙^接受任何治療。

病例2：患者，女，12歲，因“月經(jīng)未來潮”入住華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院。2010年患者7歲時(shí)其母親發(fā)現(xiàn)其外貌特征男性化，聲音變粗，無智力、性別、行為異常，無社交障礙，未予重視。2016年7月因發(fā)現(xiàn)同齡人有月經(jīng)而自身月經(jīng)未來潮，遂來我院就診，門診以“閉經(jīng)查因”收住院。既往無特殊病史。體格檢查：Bp 120/85 mmHg，身高143 cm，體重37 kg，外貌似男性，聲線粗，無明顯胡須，無痤瘡，甲狀腺不大。雙下肢體毛濃密，乳房發(fā)育Tanner Ⅱ期。心肺檢查未見明顯異常。陰毛呈男性分布，陰蒂明顯增生肥大，長(zhǎng)3 cm，似陰莖。小陰唇不明顯。陰毛Tanner Ⅴ期。雙足第四趾畸形。入院后查17-OHP、雄稀二酮、T水平均升高，COR水平偏低，ALD水平正常，ACTH水平升高(表1)。

表1 5例患者激素檢查結(jié)果

腎上腺CT檢查結(jié)果示雙側(cè)腎上腺增粗。婦科超聲檢查結(jié)果：正常子宮和卵巢。染色體核型46，XX。基因檢測(cè)結(jié)果為CYP21基因突變。診斷為21-OHD。給予患者糖皮質(zhì)激素替代治療，防止腎上腺危象，保證正常生長(zhǎng)和青春期發(fā)育及保護(hù)遠(yuǎn)期生殖健康，并以達(dá)到17-OHP及雄稀二酮正常值上限為治療目標(biāo)，最終治療方案調(diào)整為醋酸氫化可的松早10 mg、晚5 mg口服后，患者月經(jīng)來潮。

病例3：患者，女，32歲。因“性腺發(fā)育異常32年”入住華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院。患者出生后家屬發(fā)現(xiàn)其生殖器異常，未予重視，未診治。15歲時(shí)行生殖器矯正手術(shù)，后因閉經(jīng)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)一步檢查診斷為21-OHD可能性大，予以地塞米松持續(xù)治療后月經(jīng)恢復(fù)正常，并自然懷孕生子，因剖宮產(chǎn)后自行停用地塞米松再次導(dǎo)致閉經(jīng)，并出現(xiàn)胡須、聲音男性化等特征。為求進(jìn)一步治療，門診以“21-OHD”收住院。體格檢查：Bp 96/60 mmHg，身高157 cm，體重53 kg，顏面及體格表現(xiàn)為女型，有胡須，無痤瘡，甲狀腺不大。雙下肢體毛濃密。乳房發(fā)育Tanner Ⅳ級(jí)，心肺檢查未見明顯異常，外陰會(huì)陰部外觀正常，陰毛濃重，向上延伸至臍部。入院后查17-OHP、雄稀二酮、T水平均升高，COR水平偏低，ALD水平正常，ACTH水平升高(表1)。中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果提示17-OHP可被抑制(表2)。染色體核型46，XX?；驒z測(cè)結(jié)果為CYP21基因突變。診斷為21-OHD。給予患者繼續(xù)糖皮質(zhì)激素替代治療，強(qiáng)的松片早7.5 mg、晚5 mg口服，防止腎上腺危象，合理抑制雄激素，同時(shí)給予補(bǔ)充鈣爾奇D、阿法骨化醇預(yù)防骨質(zhì)疏松治療。

病例4：患者，女，28歲。因“毛發(fā)增多、月經(jīng)紊亂15年”入住華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院?；颊?5年前開始出現(xiàn)月經(jīng)初潮，月經(jīng)稀發(fā)，同時(shí)伴毛發(fā)增多，2013年4月因“月經(jīng)紊亂”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥，給予雌孕激素治療，效果不佳。2014年3月15日復(fù)診時(shí)雙側(cè)腎上腺CT檢查結(jié)果示雙側(cè)腎上腺增生，給予氫化可的松治療后出現(xiàn)陰道持續(xù)出血情況。因有婚后生育要求，遂來我院就診，門診以“女性雄激素增高原因待查”收住院。體格檢查：Bp 123/90 mmHg，聲音低沉，有少許胡須，頭發(fā)稀疏，油膩，發(fā)際線低，甲狀腺未觸及腫大，乳房發(fā)育TannerⅢ～Ⅳ期。下腹正中線附近體毛增多，粗黑，陰毛尤甚，陰毛發(fā)育Ⅴ期。陰蒂明顯增生肥大，約長(zhǎng)2 cm。入院后查17-OHP、雄稀二酮、T水平均升高，COR水平偏低，ALD水平正常，ACTH水平升高(表1)。中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果提示17-OHP可被抑制(表2)。糖耐量試驗(yàn)：空腹血糖5.5 mmol/L，餐后1小時(shí)血糖11.90 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖12.19 mmol/L，餐后3小時(shí)血糖10.25 mmol/L，空腹胰島素18.87 mU/L，餐后1小時(shí)胰島素212.80 mU/L，餐后2小時(shí)胰島素306.80 mU/L，餐后3小時(shí)胰島素247.90 mU/L。腎上腺CT檢查結(jié)果提示雙側(cè)腎上腺增生。婦科超聲檢查結(jié)果：正常子宮和卵巢。染色體核型46，XX?；驒z測(cè)結(jié)果為CYP21基因突變。診斷為21-OHD。給予患者糖皮質(zhì)激素替代治療，地塞米松1.125 mg每日1次口服，防止腎上腺危象，合理抑制雄激素，同時(shí)保護(hù)生育能力，并給予補(bǔ)充鈣爾奇D預(yù)防骨質(zhì)疏松、卡雙平降糖及改善胰島素抵抗。

病例5：患者，男，35歲，因“發(fā)現(xiàn)腎上腺占位14年”入住華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院?；颊哂?004年3月出現(xiàn)雙側(cè)腰背部不適，腹部CT檢查結(jié)果示右側(cè)腎上腺腫塊、左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)狀增生，考慮為腎上腺無功能瘤。2004年6月10日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院在全麻下行右腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)中見腺瘤大小約4 cm×5 cm。病理檢查結(jié)果：右腎上腺皮質(zhì)腺瘤。于2018年11月再次發(fā)現(xiàn)左側(cè)腎上腺占位，雙側(cè)腎上腺CT檢查結(jié)果示雙側(cè)腎上腺增粗，可見占位，左側(cè)大小約45 mm×28 mm，邊界清晰，右側(cè)大小約25mm×17 mm，內(nèi)見斑片狀脂性密度影。行相關(guān)檢查后考慮為腎上腺無功能瘤。于2018年11月23日于外院全麻下行腹腔鏡左腎上腺腫物切除術(shù)。術(shù)后病理檢查結(jié)果：左側(cè)腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生伴腺瘤樣結(jié)節(jié)增生。出院后給予患者強(qiáng)的松片每天20 mg口服?，F(xiàn)因不育來我院就診，門診以“雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后”收住院。體格檢查：Bp 139/99 mmHg，身高160 cm，體重67 kg，皮膚未見紫紋，無庫(kù)欣面容，甲狀腺無腫大。心、肺、腹檢查無明顯異常。入院后查17-OHP、雄稀二酮、T水平均升高，COR水平偏低，ALD水平正常，ACTH水平升高(表1)。中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果提示17-OHP可被抑制(表2)。ACTH興奮試驗(yàn)結(jié)果提示ACTH興奮后17-OHP>35 nmol/L，同時(shí)雄稀二酮、T水平均升高(表3)。腎上腺CT檢查結(jié)果示雙側(cè)腎上腺腺瘤，并兩次行腺瘤切除手術(shù)。睪丸超聲檢查結(jié)果未見明顯異常。染色體核型46，XY?；驒z測(cè)為CYP21基因突變。診斷為21-OHD。繼續(xù)給予患者糖皮質(zhì)激素替代治療，強(qiáng)的松片早5 mg口服，預(yù)防腎上腺危象，合理抑制雄激素的同時(shí)保護(hù)生育能力，同時(shí)補(bǔ)充鈣爾奇D、阿法骨化醇預(yù)防骨質(zhì)疏松。

表2 4例患者中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果

表3 2例患者ACTH興奮試驗(yàn)結(jié)果

討 論

21-羥化酶在腎上腺皮質(zhì)激素的合成過程中起重要作用，該酶缺陷會(huì)使P和17-羥孕酮的C-21位不能羥化，導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素合成障礙，從而引起ACTH過度分泌，刺激腎上腺皮質(zhì)增生和腎上腺源性雄激素合成和分泌增加[1]，其中SV型患者21-羥化酶有1%～2%生物活性，缺乏失鹽和皮質(zhì)醇不足的表現(xiàn)。21-OHD患者ALD合成正常，女性患者會(huì)出現(xiàn)假兩性畸形，外生殖器有不同程度男性化，嚴(yán)重的患者一般有生殖竇存留[2]。本文中5例患者均為單純男性化型，1例為男性患者，4例為女性患者，4例女性患者均有不同程度男性化表現(xiàn)，如外貌似男性，聲線粗，有胡須，陰毛呈男性分布，陰蒂明顯增生肥大，小陰唇不明顯，且有2例患者在幼年時(shí)即發(fā)現(xiàn)生殖器異常，并行矯正手術(shù)，其中1例社會(huì)性別為男性。

除臨床表現(xiàn)外，21-OHD的診斷需結(jié)合腎上腺皮質(zhì)激素及腎上腺CT等檢查結(jié)果。根據(jù)2018年21-羥化酶缺乏引起的先天性腎上腺增生癥內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南的推薦，血清17-OHP的測(cè)量值是確定先天性腎上腺增生癥的首選篩查指標(biāo)，同時(shí)建議使用ACTH興奮試驗(yàn)用以區(qū)分21-OHD和其他酶缺陷[3]?！秴f(xié)和內(nèi)分泌和代謝病學(xué)》認(rèn)為中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)可用于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)與腫瘤引起的雄激素過多患者的鑒別診斷[4]。本文5例患者中4例行中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)提示17-OHP可被抑制(表2)，提示雄激素過多源于腎上腺分泌所致。兩例患者行ACTH興奮試驗(yàn)，結(jié)果提示ACTH興奮后17-OHP>35 nmol/L，同時(shí)雄稀二酮、T水平升高(表3)，提示21-OHD診斷明確。

目前基因診斷仍是21-OHD的確診方法。本文5例患者中有4例基因診斷中CYP21A2基因存在的變異位點(diǎn)均為人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)(HGDM)收錄的病理性變異位點(diǎn)，且與已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的21-OHD的突變位點(diǎn)相符[5-6]。而另外檢測(cè)到第1號(hào)外顯子上的內(nèi)含子變異[c.202+37-202+38insG(雜合)]，根據(jù)目前數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，該變異的病理性原因暫不明確[7]。

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的治療方案取決于患者的年齡、性別與病情。治療目標(biāo)包括替代生理需要以防止危象發(fā)生，同時(shí)合理抑制高雄激素血癥。抑制高雄激素血癥的目標(biāo)是為保證未停止生長(zhǎng)個(gè)體有正常線性生長(zhǎng)和青春發(fā)育，減少成年身高受損，如本文中病例2正處于青春發(fā)育期，接受糖皮質(zhì)激素替代治療，除了防止腎上腺危象、保證正常生長(zhǎng)和青春期發(fā)育外，還需要保護(hù)其遠(yuǎn)期生殖健康，并以達(dá)到17-OHP及雄稀二酮正常值上限為治療目標(biāo)；而在停止生長(zhǎng)和青春發(fā)育完成后的患者中，抑制高雄激素血癥的目標(biāo)則是保護(hù)生育能力、防止骨質(zhì)疏松和減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[8]，因此提倡制定個(gè)體化治療方案。

通過對(duì)這5例患者的就診原因及臨床診療過程的綜合分析，充分說明21-OHD疾病譜較廣，不同患者出現(xiàn)癥狀的年齡和程度差異較大，因此在臨床工作中需提高警惕，盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早治療、早控制，為其贏得最佳治療時(shí)機(jī)。