NLRP3和AIM2炎性小體與肺癌的相關(guān)性研究進(jìn)展

林 欣，胡俊鋒

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，安徽 蚌埠 233000)

近年來(lái)，隨著吸煙和各種環(huán)境因素的影響，肺癌的發(fā)生率和死亡率已被實(shí)為全球范圍內(nèi)惡性腫瘤中發(fā)病率的首位。目前，肺癌發(fā)展的細(xì)胞和分子機(jī)制尚不明確。現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為慢性炎癥參與了癌癥的發(fā)生、發(fā)展和進(jìn)展。炎性小體是一種細(xì)胞內(nèi)的多蛋白復(fù)合物，當(dāng)識(shí)別不同的病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)時(shí)，可啟動(dòng)組織對(duì)各種危險(xiǎn)信號(hào)的炎癥反應(yīng)。在炎性小體中，NLRP3以及AIM2炎性小體因能被多種危險(xiǎn)信號(hào)激活的而被研究的較為廣泛，它們的表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但其在肺癌中的確切表達(dá)特征尚不清楚。在這篇綜述中，我們就NLRP3及AIM2炎性小體與肺癌相關(guān)的研究進(jìn)行了討論。

1 炎性小體

“炎性小體”這一概念最早由Tschopp等人于2002年提出[1]，目前已發(fā)現(xiàn)的炎性小體主要分為4種，即NLRP1、NLRP3(又稱NALP3)、NLRC4(又稱IPAF)和AIM2炎性小體，每個(gè)炎性小體在不同的刺激下被激活，炎性小體被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中心。平臺(tái)蛋白(platform proteins)、適配器蛋白(adaptor proteins)和效應(yīng)蛋白(effector proteins)是組裝炎性小體的三個(gè)關(guān)鍵成分。炎性小體的分類基本上取決于平臺(tái)蛋白的不同，而平臺(tái)蛋白又決定了適應(yīng)蛋白的存在以及完整的多蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。平臺(tái)蛋白主要由NLRs家族和HIN-200蛋白家族組成，盡管這兩個(gè)蛋白家族的結(jié)構(gòu)迥異，它們都遵循著相似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，如，不同原因激活的炎性小體都會(huì)導(dǎo)致一個(gè)共同的過(guò)程：激活caspase-1，引起炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的激活，并通過(guò)NF-κB信號(hào)通路釋放炎癥因子IL-1β和IL-18，同時(shí)caspase-1可作用于蛋白GSDMD，使其發(fā)生剪切和多聚化，形成含有GSDMD氨基端活性區(qū)域的肽段，其在細(xì)胞膜上打孔，造成細(xì)胞穿孔，誘導(dǎo)焦亡發(fā)生[2]。其中，細(xì)胞焦亡是一種炎癥細(xì)胞程序性死亡方式，其與細(xì)胞凋亡的區(qū)別主要表現(xiàn)為細(xì)胞焦亡時(shí)，細(xì)胞形態(tài)較大，進(jìn)展更快，并會(huì)伴隨著大量促炎癥因子的釋放引發(fā)強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)。諸多炎性小體中，NLRP3及AIM2炎性小體已被證實(shí)能被多種類型的病原體或危險(xiǎn)信號(hào)所激活，并且參與機(jī)體感染性及非感染性疾病的發(fā)展過(guò)程。

1.1 NLRP3炎性小體NLRP3炎性小體是一種由胞質(zhì)多蛋白復(fù)合物組裝而成的胞內(nèi)固有免疫感受器，由NLRs家族成員之一的NLRP3、ASC及pro-caspase-1組成。其中，NLRP3由中心核苷酸結(jié)合寡聚化區(qū)域(NACHT)，羧基端的富含亮氨酸重復(fù)序列(leucine-rich repeat，LRR)結(jié)構(gòu)域和氨基端的熱蛋白結(jié)構(gòu)域(Pyrin domain，PYD)組成。而ASC作為一種適配器蛋白，具有和NLRP3相似的PYD效應(yīng)區(qū)以及和pro-caspase-1相似的CARD募集域，在NLRP3識(shí)別外源性病原微生物或內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)而活化并暴露其PYD結(jié)構(gòu)域后，其可通過(guò)同型PYD結(jié)構(gòu)域招募ASC及下游的效應(yīng)蛋白pro-caspase-1，由此完成NLRP3炎性小體的裝配，從而激活caspase-1，促進(jìn)細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的釋放[3]，進(jìn)而引起機(jī)體免疫反應(yīng)及誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[4]。NLRP3炎性小體典型的激活大致分為兩個(gè)步驟。首先，第一步即啟動(dòng)信號(hào)(priming signal)，微生物或內(nèi)源性分子誘導(dǎo)細(xì)胞NLRs的表達(dá)，轉(zhuǎn)錄合成多種炎性因子前體如pro-IL-1β及pro-IL-18[5]。第二步為激活信號(hào)(activating signal)，NLRs活化后通過(guò)ASC與pro-caspase-l相互作用，激活caspase-l，并進(jìn)一步促進(jìn)下游更多種促炎細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-18等)及趨化因子的合成分泌[6]。以上兩個(gè)步驟均是在NF-κB激活的基礎(chǔ)上進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。新近研究表明在巨噬細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞中，炎性小體的非典型激活涉及caspase-8或caspase-11，從而促進(jìn)IL-1β和IL-18的釋放[7-8]。因此，IL-18、IL-1β的來(lái)源不僅僅是通過(guò)NLRP3通路。NLRP3活化的三種不同模型經(jīng)常被提出，即鉀外排、溶酶體破裂和線粒體活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成。第一個(gè)模型提出細(xì)胞外ATP可以激活細(xì)胞膜上的ATP門控的陽(yáng)離子通道嘌呤能P2X7受體(purinergic P2X7 receptor，P2X7)，導(dǎo)致鉀離子通過(guò)細(xì)胞膜流出[9]，進(jìn)而導(dǎo)致自發(fā)性NLRP3組裝，同時(shí)半通道蛋白pannexin-1也能夠與ATP激活后的P2X7相互作用，促進(jìn)大的非選擇性孔的形成[10]，并允許NLRP3激動(dòng)劑進(jìn)入細(xì)胞漿。第二個(gè)模型表示，顆?；蚓w結(jié)構(gòu)的激活劑如尿酸鹽晶體、二氧化硅、和β-淀粉樣蛋白等，由巨噬細(xì)胞吞噬后與溶酶體融合，導(dǎo)致溶酶體腫脹和損傷，并釋放出溶酶體內(nèi)物質(zhì)，如組織蛋白酶-B，而組織蛋白酶-B被認(rèn)為可激活NLRP3[11]。第三個(gè)模型預(yù)測(cè)ROS也有參與，因?yàn)樵S多NLRP3激動(dòng)劑已被證明促進(jìn)ROS的形成，因此NLRP3的活化可能存在氧自由基激活這一共同通路。研究證明，ROS的增加導(dǎo)致硫氧還原蛋白相互作用蛋白(TXNIP)結(jié)合并激活NLRP3[12]。Juliana[13]等研究證實(shí)：線粒體衍生的ROS可以通過(guò)TLR4/MyD88信號(hào)通路去泛素化NLRP3，并使之啟動(dòng)，此項(xiàng)研究還表明ATP信號(hào)亦可以通過(guò)去泛素化啟動(dòng)NLRP3炎性小體。另外，受損線粒體釋放的線粒體DNA也被證明能夠激活NLRP3炎性小體[14]。

1.2 AIM2炎性小體AIM2炎性小體是一種能夠識(shí)別來(lái)源于病毒、細(xì)菌或宿主本身的雙鏈DNA(double-stranded DNA，dsDNA)的細(xì)胞質(zhì)傳感器，其在固有免疫反應(yīng)中扮演著重要的角色。AIM2由PYD和HIN-200結(jié)構(gòu)域組成，就AIM2炎性小體而言，AIM2蛋白就是啟動(dòng)成分，通過(guò)其羧基端的HIN-200結(jié)構(gòu)域以非序列特異性的方式識(shí)別DNA。一旦DNA與HIN-200結(jié)構(gòu)域結(jié)合，AIM2就會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，從而導(dǎo)致氨基端的PYD結(jié)構(gòu)域與含有PYD-CARD的適配器蛋白ASC的PYD相互作用，而ASC的CARD結(jié)構(gòu)域進(jìn)而與pro-caspase-1的同型CARD結(jié)合，促進(jìn)caspase-1的活化和下游炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的成熟。除了固有免疫細(xì)胞外，非髓細(xì)胞如角質(zhì)形成細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等也表現(xiàn)出AIM2炎性小體對(duì)胞質(zhì)dsDNA的應(yīng)答激活，表明其具有多種生物學(xué)活性。由此可見(jiàn)，AIM2和NLRP3炎性小體活化的一個(gè)共同特征是炎性小體復(fù)合物形成過(guò)程中均需要適配器ASC的磷酸化。所以，ASC是NLRP3炎性小體和AIM2炎性小體活化的關(guān)鍵。

2 炎性小體與腫瘤

早在1863年，病理學(xué)家Virchow就描述了炎癥在癌癥發(fā)展中的作用。近期大量臨床及流行病學(xué)資料證實(shí)，慢性炎癥在癌癥發(fā)生、進(jìn)展的多個(gè)階段起著關(guān)鍵作用。急性炎癥可以幫助機(jī)體恢復(fù)組織損傷和抵御病原體，正常情況下，組織修復(fù)或病原體清除后，炎癥可得到緩解，體內(nèi)穩(wěn)態(tài)可恢復(fù)；然而，如果炎癥不受控制，發(fā)展為慢性，可誘導(dǎo)周圍組織的惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤的形成。換句話說(shuō)，炎癥失調(diào)是癌癥發(fā)生和發(fā)展的標(biāo)志之一。另外，腫瘤內(nèi)環(huán)境已被廣泛研究，其主要包含可增殖的腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、炎性浸潤(rùn)細(xì)胞、相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞及它們分泌的蛋白和細(xì)胞因子，其中，炎癥細(xì)胞和介質(zhì)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，在腫瘤的發(fā)生、增殖、促進(jìn)、侵襲、轉(zhuǎn)移等過(guò)程中起著決定性的作用，除了化療、放療和分子靶向治療外，對(duì)腫瘤防治及機(jī)制的研究已從腫瘤細(xì)胞本身逐漸偏向腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境。目前已有多項(xiàng)研究關(guān)注NLRP3與AIM2與腫瘤的關(guān)系。NLRP3炎性小體在多種腫瘤(如乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌等)的進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[15]，NLRP3既參與了調(diào)控腫瘤本身，也參與腫瘤微環(huán)境的組成，并對(duì)腫瘤的發(fā)生有促進(jìn)和抑制的雙重作用[16]。比如，其對(duì)結(jié)腸癌有抑制作用，但對(duì)胃癌和前列腺癌有致癌作用[17]。因此，NLRP3在腫瘤發(fā)生中的作用可能與組織或細(xì)胞類型不同有關(guān)。目前，AIM2在先天免疫和炎癥中的作用已得到公認(rèn)，但其在癌癥中的作用尚不清楚。據(jù)報(bào)道，AIM2在腫瘤的發(fā)展中也起著雙重作用。AIM2最初被報(bào)道為黑色素瘤的抑癌基因，其在結(jié)直腸癌、肝癌中的表達(dá)均有不同程度的下降，而在皮膚癌、子宮內(nèi)膜癌中則呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)，發(fā)揮其致癌作用[18]。AIM2在多種腫瘤組織中的差異表達(dá)提示其在不同類型的腫瘤中可能具有獨(dú)特的作用。

3 炎性小體與肺癌

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)其致死率一直是各類癌癥之首。只有16.6%的肺癌患者在確診后存活5年或更長(zhǎng)時(shí)間[19]。肺癌的組織病理學(xué)分為兩類：小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。其中，NSCLC約占所確診肺癌的85%左右。研究表明，慢性炎癥可改變支氣管和肺的微環(huán)境，從而導(dǎo)致肺癌的發(fā)生。例如，煙草煙霧和其他刺激物通過(guò)啟動(dòng)慢性炎癥，進(jìn)而誘發(fā)肺部疾病如慢性阻塞性肺病和肺癌的發(fā)生，而吸入石棉引起肺部炎癥也有可能誘發(fā)肺癌的發(fā)生。炎性小體還通過(guò)影響自然殺傷細(xì)胞的功能參與吸煙相關(guān)性肺癌的發(fā)生。因此，在肺癌微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的高水平的炎性細(xì)胞，提示著肺癌的危險(xiǎn)因素與炎癥細(xì)胞因子水平、氧化應(yīng)激標(biāo)志物和免疫細(xì)胞組成的改變有密切關(guān)系。目前，關(guān)于NLRP1、NLRC4與肺癌的相關(guān)性報(bào)道較少，其與肺癌的的聯(lián)系尚不清楚。Kong[20]等通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)，雖然在肺癌細(xì)胞系中能夠檢測(cè)到NLRP1和NLRC4的高表達(dá)，但其在肺癌組織中的表達(dá)過(guò)低，這可能與炎性小體成分的轉(zhuǎn)錄具有細(xì)胞特異性或組織特異性有關(guān)。近年來(lái)，關(guān)于關(guān)于NLRP3及AIM2在肺癌進(jìn)程中的研究越來(lái)越多，但其在肺癌中作用及其參與機(jī)制尚不明確，探索炎性小體和肺癌之間的關(guān)系對(duì)臨床肺癌的治療和干預(yù)提供了新的途徑。

3.1 NLRP3炎性小體與肺癌NLRP3主要通過(guò)激活capase-1并釋放IL-1β和IL-18參與到肺癌的進(jìn)程中?？紤]到肺癌細(xì)胞起源不一致，Chen[21]等認(rèn)為NLRP3炎性小體反應(yīng)的變化取決于肺癌組織學(xué)分級(jí)、分期、腫瘤侵襲和耐藥等因素。Kong[20]等通過(guò)對(duì)肺癌的研究發(fā)現(xiàn)：NLRP3在肺腺癌及小細(xì)胞癌中顯著上調(diào)，同時(shí)NLRP3的表達(dá)水平與肺腺癌惡性級(jí)別呈正相關(guān)。Wang[22]等證實(shí)NLRP3炎性小體通過(guò)促進(jìn)IL-1β和IL-18信號(hào)通路增強(qiáng)人肺腺癌A549細(xì)胞的增殖，而caspase-1抑制劑、IL-1β受體抑制劑IL-1RA和IL-18受體抑制劑IL-18BP可抑制這種作用，提示抑制NLRP3炎性小體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子可能是治療肺腺癌的希望靶點(diǎn)之一。值得強(qiáng)調(diào)的是，許多免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如巨噬細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)高度聚集于肺癌，特別是NSCLC患者體內(nèi)的腫瘤微環(huán)境中，因此被稱為腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages，TAM)。有學(xué)者提出[23]肺TAM中的NLRP3炎性小體通過(guò)TLR4啟動(dòng)TLR4/caspase-1和TLR4/caspase-11信號(hào)模型，參與IL-1β和IL-1α的釋放，并促進(jìn)肺腫瘤的形成。一項(xiàng)研究[24]發(fā)現(xiàn)：一種新型的合成黃酮類化合物L(fēng)FG-500通過(guò)下調(diào)NLRP3的表達(dá)，進(jìn)而抑制人肺腺癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，提示NLRP3是肺腺癌轉(zhuǎn)移的潛在生物標(biāo)志物，而LFG-500是預(yù)防肺腺癌轉(zhuǎn)移的潛在治療藥物。同樣的，也有一項(xiàng)研究[25]發(fā)現(xiàn)：白藜蘆醇苷能夠通過(guò)抑制NF-κB通路介導(dǎo)的NILRP3炎性小體的激活來(lái)抑制NSCLC細(xì)胞的增殖和遷移途徑。上述兩項(xiàng)研究表明NLRP3在肺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。IL-1β和IL-18在肺癌進(jìn)展中作用機(jī)制尚不明確，NSCLC患者血清水平的IL-18[26]和IL-1β[27]均高于健康對(duì)照組，且表達(dá)水平越高，預(yù)后越差。研究證明IL-1β在癌癥轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。肺轉(zhuǎn)移模型中，IL-1β可以促進(jìn)乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移[28]。另一項(xiàng)體外研究表明IL-1β可以通過(guò)COX2-HIF1α通路抑制microRNA-101的表達(dá)促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖和遷移[29]。展丙香等[30]研究證明，IL-1β濃度的増加能夠激活肺鱗癌SK-MES-1細(xì)胞中的NF-κB信號(hào)通路，使得抑癌基因miRNA-223表達(dá)下調(diào)，誘導(dǎo)其靶基因COX2表達(dá)，從而促進(jìn)肺鱗癌的増殖和遷移。有學(xué)者提出，針對(duì)IL-1β的靶向治療可以減少肺癌在健康個(gè)體的發(fā)病率[31]，另一項(xiàng)研究也闡明IL-1β可能介導(dǎo)了NF-κB抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥性，通過(guò)刺激肺上皮細(xì)胞增殖發(fā)揮促腫瘤的作用，而NF-κB抑制劑和IL-1RA聯(lián)合治療顯示出了有效的抑瘤作用，提示將NF-κB抑制劑和IL-1β拮抗劑聯(lián)合靶向治療可能是減少肺癌治療的非特異性副作用的一項(xiàng)有效方法[32]。盡管IL-18和IL-1β的作用機(jī)制存在差異，但也有著類似IL-1β的致癌作用。對(duì)于IL-18而言，目前的研究發(fā)現(xiàn)其主要是通過(guò)加速腫瘤血管形成而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Rovina[33]等發(fā)現(xiàn)肺癌患者誘導(dǎo)痰標(biāo)本中的IL-18水平明顯高于健康對(duì)照組。國(guó)內(nèi)學(xué)者[34]也提出NSCLC患者中血清中IL-18在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、低分化組明顯升高，由此推測(cè)血清中IL-18濃度上升預(yù)示著病情進(jìn)一步惡化，這對(duì)患者的預(yù)后判斷可能具有一定的參考價(jià)值。但同時(shí)也存在不同的報(bào)道，Tian等[35]發(fā)現(xiàn)將IL-18與抗癌疫苗聯(lián)合使用顯示出強(qiáng)大的輔助活性。例如，一種轉(zhuǎn)基因肺癌細(xì)胞疫苗聯(lián)合GM-CSF和IL-18的共同表達(dá)能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)和增加腫瘤小鼠的生存率。上述資料表明，NLRP3炎性小體及其下游的活性分子均參與了肺癌的發(fā)生發(fā)展，探索對(duì)NLRP3炎性小體具有靶向調(diào)控活性的新藥物可能是治療炎性小體介導(dǎo)的肺癌的理想治療策略。

3.2 AIM2炎性小體與肺癌雖然AIM2在先天免疫中的作用已被廣泛接受，但其在癌癥特別是肺癌中的作用尚不清楚。激活的AIM2炎性小體可以促進(jìn)炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的成熟，肺臟中促炎細(xì)胞因子的失調(diào)被認(rèn)為是導(dǎo)致炎性疾病和NSCLC的重要原因之一。Zhang等[36]學(xué)者的研究證實(shí)，過(guò)表達(dá)AIM2后NSCLC細(xì)胞活力、菌落形成和遷移能力均有增強(qiáng)。他們還發(fā)現(xiàn)了AIM2是通過(guò)AIM2/IL-1β/STAT3信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞周期蛋白cyclinB1和CDC2的表達(dá)從而調(diào)控NSCLC細(xì)胞周期進(jìn)展，發(fā)揮致癌基因作用。而對(duì)IL-1RA對(duì)IL-1樣受體的阻斷可使STAT3去磷酸化，進(jìn)而下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白cyclin B1和CDC2的表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖[37]。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證明了AIM2對(duì)NSCLC的抑制作用，并猜測(cè)IL-1RA相關(guān)類藥物治療AIM2突變型腫瘤的潛在療法。同時(shí)，Yu等[38]通過(guò)體內(nèi)、外研究證實(shí)：木犀草素可以通過(guò)抑制AIM2炎性小體的活化，導(dǎo)致A549、H460和H226細(xì)胞株的G2/M期阻滯和EMT抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，而上調(diào)AIM2則逆轉(zhuǎn)了木犀草素的抗腫瘤作用，表明AIM2可能是一種新的治療靶點(diǎn)，并提出了一種潛在的木犀草素治療NSCLC的分子機(jī)制。肺腫瘤內(nèi)環(huán)境中的漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(Plasmacytoid dendritic cells，pDCs)與預(yù)后不良密切相關(guān)，但其在肺癌中的作用尚存在爭(zhēng)議。癌變的pDCs能夠產(chǎn)生高水平的AIM2，促進(jìn)線粒體中的鈣外排和活性氧生成，導(dǎo)致calpain激活和IL-1a的水平升高，后者促進(jìn)肺腫瘤細(xì)胞的增殖，因此，調(diào)控肺癌源性pDCs中的AIM2活性能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[39]。而NLRP3和AIM2的激活也可以在炎性小體傳感器及下游分子(如ASC和caspase-1)的水平上進(jìn)行調(diào)控。如黃花蒿[40]在體外對(duì)骨髓源性巨噬細(xì)胞中NLRP3和AIM2的激活均具有明顯的抑制作用，可能與黃花蒿調(diào)控ASC磷酸化和寡聚能力有關(guān)，故靶向炎性小體信號(hào)活性通路的抑制性治療可能干預(yù)腫瘤的進(jìn)展。這些結(jié)果的差異進(jìn)一步提示，AIM2在肺癌增殖、轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制仍不明確，仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明。相信隨著研究的不斷深入，AIM2在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用將得到進(jìn)一步闡明，將AIM2的表達(dá)應(yīng)用于腫瘤的早期診斷及預(yù)后評(píng)估中有望具有很好的前景。

4 總結(jié)與展望

炎癥性癌癥的概念在過(guò)去十年已經(jīng)明確，但許多將炎癥過(guò)程與其對(duì)腫瘤發(fā)展不同階段的調(diào)節(jié)作用聯(lián)系起來(lái)的機(jī)制仍然難以捉摸，并非所有慢性炎癥性疾病都會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前，NLRP3和AIM2已經(jīng)成為腫瘤界研究的重點(diǎn)，其在肺癌的進(jìn)展過(guò)程中的作用還存在爭(zhēng)議，因此，其潛在作用機(jī)制和調(diào)控機(jī)制仍需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。探索對(duì)NLRP3及AIM2具有調(diào)控活性的新藥物可能為肺癌的免疫治療提供新的思路。