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      大肝癌的介入治療進展

      2020-12-04 06:24:37覃佳張曉磷通訊作者趙文江袁崟鵬焦盼
      醫(yī)藥前沿 2020年12期
      關(guān)鍵詞:索拉非尼微球生存期

      覃佳 張曉磷(通訊作者) 趙文江 袁崟鵬 焦盼

      (1 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 湖北 宜昌 443003)

      (2 宜昌市中心人民醫(yī)院介入放射科 湖北 宜昌 443003)

      1.介入治療

      1.1 常規(guī)TACE(conventional-TACE,c-TACE)

      TACE 將微導(dǎo)管超選擇性插入腫瘤供血動脈,注入化療藥及栓塞劑使其缺血壞死。c-TACE 主要使用帶化療藥物的碘化油乳劑栓塞,輔以明膠海綿、PVA、空白微球。對于肝功能Chlid-Pugh A 或B 級,美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Onco Logy Group,ECOG)體力評分0 ~2 分的大肝癌患者,如果不能或不愿接受手術(shù)者,符合:(1)腫瘤體積比例<70%;(2)門靜脈主干未完全阻塞或雖完全阻塞但門靜脈代償性側(cè)支血管豐富;(3)大肝癌破裂出血、肝動脈-門靜脈分流造成門靜脈高壓出血;(4)大肝癌術(shù)前減瘤降低腫瘤分期,為切除或肝移植創(chuàng)造機會;(5)大肝癌切除或肝移植術(shù)后復(fù)發(fā),可以行TACE治療。Zhou 等[1]采用c-TACE 治療C 期大肝癌,中位生存期為14 個月,6 個月和12 個月生存率為85%和73.3%,說明TACE 治療大肝癌近期療效較好。對于大肝癌,需分次栓塞,一次碘油劑量不超過20ml 為宜,過度栓塞易導(dǎo)致溶瘤綜合征,大量腫瘤崩解的代謝物質(zhì)入血,引起高鉀血癥、高尿酸血癥、高磷血癥和低鈣血癥、易并發(fā)代謝性酸中毒及急性腎功能衰竭,進展迅速,死亡率極高。介入治療的優(yōu)勢主要在于其微創(chuàng)、精準(zhǔn)、低量、高效等,已成為不可切除肝癌一線治療方式。雖有研究提出微波消融對大肝癌療效優(yōu)于TACE,術(shù)后并發(fā)癥更低,但微波消融仍主要用于<5cm 肝癌患者,大肝癌體積大,三維空間易遺漏導(dǎo)致治療盲區(qū),若消融不完全,易激活腫瘤細胞,導(dǎo)致其更快進展,因此需要慎重。

      1.2 藥物洗脫微球TACE(drug eluting beads-TACE,DEBTACE)

      藥物洗脫微球即載藥微球,主要通過陽離子與陰離子基團相互作用而結(jié)合化療藥物,一方面作為適形性良好的永久栓塞劑阻斷腫瘤血管,另一方面能加載更多藥物長時間緩慢釋放,使腫瘤區(qū)的藥物濃度維持在較高水平,同時減少所需藥物濃度,減輕毒副反應(yīng)。Ou 等[2]發(fā)現(xiàn)DEB-TACE 組中位疾病進展時間明顯長于c-TACE 組,前者2 年TTP 更長,但兩組3 年生存率和TTP無顯著性差異。一項隨機對照試驗[3]中DEB-TACE 組1、2 年生存率為86.2%和56.8%,c-TACE 組為83.5%和55.4%,兩者生存率相似,前者術(shù)后疼痛發(fā)生率更少。目前DEB-TACE 與c-TACE 療效仍有爭議,多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)兩者長期療效并無顯著性差異,部分DEB-TACE 近期療效優(yōu)于c-TACE。載藥微球治療大肝癌,術(shù)中、術(shù)后不良反應(yīng)程度均比碘油輕,術(shù)后肝功能恢復(fù)較快,但價格較為昂貴。

      1.3 選擇性內(nèi)放療(selective internal radiotherapy,SIRT)

      SIRT 主要應(yīng)用材料包括90Y 微球、放射性碘化油,阻斷腫瘤血供的同時持續(xù)產(chǎn)生低劑量輻射殺傷腫瘤細胞。在一項索拉非尼和90Y 樹脂微球治療肝癌的亞洲開放、隨機、3 期試驗[4]中162 例接受索拉非尼治療,130 例接受了SIRT。接受索拉非尼和SIRT 患者的總生存期分別為10.4 個月和11.3 個月,后者的緩解率高于前者,但兩者總疾病控制率相似。雖然90Y 微球治療的緩解率較高、不良事件較少,但未能顯著改善生存期,并且SIRT 聯(lián)合索拉非尼與索拉非尼單藥相比也未改善生存期[5-6]。雖然內(nèi)放療未顯示出優(yōu)勢,但對>10cm的大肝癌,在傾向性評分匹配后,外放療組中位生存期明顯優(yōu)于非放療組,分別為10.1 和5.4 個月[7],提示外放療對大肝癌有積極治療作用。

      2.以TACE 為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

      2.1 TACE+射頻消融

      射頻消融將電極針插入腫瘤組織內(nèi),兩者間形成電流通路,通過高頻電波使組織發(fā)生離子振蕩,使局部溫度升高,使腫瘤細胞凝固性壞死。對于聯(lián)合消融治療順序,主要包括序貫聯(lián)合治療和同時聯(lián)合治療,前者在TACE 術(shù)后2 ~4 周行消融治療,后者兩種治療方式無間隔期,目前序貫治療多見。Yuan等[8]對比同時聯(lián)合及序貫聯(lián)合治療大肝癌的效果,同時組1、3、6 個月完全緩解率分別為58.3%、56.2%、47.9%,序貫組分別為37.5%、33.3%、27.1%。同時組1、2、3 年生存率分別為95.8%、85.4% 和58.3%,序 貫 組 分 別 為83.3%、68.7% 和43.8%,無嚴(yán)重并發(fā)癥產(chǎn)生,安全且有效。Tu 等[9]在TACE 序貫聯(lián)合射頻消融治療基礎(chǔ)上,進一步行放射性粒子植入術(shù),術(shù)后1、2、3 年生存率為100%、95.7%、55.8%,而單純序貫組分別為91.3%、55.8%、38.3%,使大肝癌生存率進一步提高,顯示綜合治療對大肝癌具有重要意義。對于射頻消融,導(dǎo)致腫瘤殘余的危險因素主要包括大血管熱沉積效應(yīng)、鄰近重要結(jié)構(gòu)、形態(tài)不規(guī)則及浸潤性生長方式、體積較大。TACE 可減少熱沉效應(yīng),另外,采用水分離技術(shù)和聯(lián)合分子靶向藥也能減少射頻消融后腫瘤殘余問題。

      2.2 TACE+微波消融

      不同于射頻消融,微波消融主要是利用微波針尖產(chǎn)生磁場使水分子運動碰撞產(chǎn)熱,讓腫瘤細胞迅速壞死。優(yōu)勢主要在于升溫迅速,時間短,消融范圍大,效率高。Hu 等[10]使用微波消融+TACE 序貫治療84 例直徑5 ~10cm 大肝癌伴肝硬化患者,術(shù)中碘油用量2 ~10ml,1 年、2 年、3 年生存率分別為81%、68%、49%,3 年局部腫瘤進展率為25.8%,3 級并發(fā)癥包括2 例腹腔出血后行輸血及栓塞治療。消融聯(lián)合TACE明顯降低栓塞劑、化療藥用量,降低肝腎功能損傷,但對于鄰近重要臟器病灶需慎重。除了熱消融,TACE 聯(lián)合冷凍消融也取得了不錯的近期療效,嚴(yán)重不良反應(yīng)少,但尚待大樣本研究進一步證實。

      2.3 TACE+分子靶向藥

      目前,一線分子靶向藥包括索拉非尼、侖伐替尼,二線包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗,主要用于晚期肝癌患者。Zhu 等[11]回顧性研究了106 例中大型肝癌(直徑3.1 ~7.0cm)患者,在TACE 術(shù)3 ~5 天后聯(lián)合使用索拉非尼,TACE 術(shù)后1 ~2 周行射頻消融,患者中位無復(fù)發(fā)生存期及中位總生存期(24、63 個月)明顯長于單純TACE+射頻消融組(10、36 個月),介入聯(lián)合分子靶向藥對大肝癌治療顯示出良好的前景,顯著提高了生存期,但分子靶向藥價格不菲,對患者仍是不小的負擔(dān),因此需綜合考慮,決定最優(yōu)方式。

      3.結(jié)語

      目前,隨著影像技術(shù)不斷發(fā)展,小肝癌檢出率不斷增高,然而大肝癌發(fā)病仍不在少數(shù),絕大多數(shù)失去外科手術(shù)機會,行介入微創(chuàng)治療。而新型栓塞材料例如可載藥微球、放射性微球出現(xiàn),帶給患者更多治療選擇,而分子靶向治療也在蓬勃發(fā)展,各種免疫治療臨床試驗錦上添花,為患者帶來福音。隨著觀念轉(zhuǎn)變,綜合治療模式定當(dāng)讓大肝癌治療更上一個臺階。

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