關(guān) 平

高血壓是心血管疾病的主要危險因素之一。頑固性高血壓患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險特別高[1]。真正的頑固性高血壓診斷是排除了所有其他可能導(dǎo)致血壓失控的原因（包括繼發(fā)性高血壓，對降壓治療依從性差或白大衣效應(yīng)的假性抵抗）[2]后的原發(fā)性高血壓。由于肥胖、糖尿病、腎功能障礙或阻塞性呼吸睡眠暫停導(dǎo)致的交感神經(jīng)興奮[3]，可增加頑固性高血壓風(fēng)險。本文討論了頑固性高血壓的流行病學(xué)、相關(guān)風(fēng)險、診斷、血壓管理和治療。

1 流行病學(xué)

大多數(shù)流行病學(xué)缺乏確定頑固性高血壓存在的關(guān)鍵因素，如藥物依從性評估和動態(tài)血壓測量。評估真正的頑固性高血壓的理想設(shè)計(jì)是大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，到目前為止，尚未有這樣的研究發(fā)表。患病率都是大多數(shù)是基于觀察性研究的數(shù)據(jù)。由于診斷方法的不統(tǒng)一、給藥劑量不足、服藥依從性差、白大衣高血壓等導(dǎo)致的假性頑固性高血壓[4]，在接受降壓藥物治療的患者中，患病率從9%到18%不等。

2 相關(guān)風(fēng)險

頑固性高血壓與不良預(yù)后有關(guān)。一項(xiàng)納入1,911 名接受降壓治療的高血壓患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，頑固性高血壓比無頑固性高血壓的患者心血管事件發(fā)生的風(fēng)險增加[5]。另外頑固性高血壓較高的并發(fā)癥也強(qiáng)調(diào)了需要對患者頑固性高血壓患者中的高危人群強(qiáng)化治療[6]。

3 診斷

頑固性高血壓定義為在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了足量且合理聯(lián)合的3 種降壓藥物（包括利尿劑），診室血壓仍 ≥140/90mmhg。診斷第一步是要排除繼發(fā)性高血壓[7]。動態(tài)血壓監(jiān)測是目前測量血壓的金標(biāo)準(zhǔn)，動態(tài)血壓可以將真正的高血壓和白大衣高血壓區(qū)分開來。家庭自測血壓有測量方便、數(shù)據(jù)較多的優(yōu)勢，也可以識別白大衣高血壓[8]，但由于不能方便地記錄夜間血壓，并且可能造成漏診隱藏性高血壓和持續(xù)性高血壓。因此，家庭自測血壓不能代替動態(tài)血壓監(jiān)測。

4 生活方式管理

4.1 服藥依從性差是頑固性高血壓的主要原因[9]，應(yīng)該始終對患者的藥物依從性進(jìn)行評估。評估間接方法有藥物計(jì)數(shù)、患者訪談自我報告藥物使用情況等。評估藥物依從性的客觀標(biāo)準(zhǔn)是觀察藥物攝入并測量體液中藥物及其代謝產(chǎn)物的水平[10]。依從性差是假性頑固性高血壓預(yù)后不良的標(biāo)志[11]。干預(yù)的措施包括患者教育、提供激勵和提醒[12]，對堅(jiān)持服藥的患者也需要自我監(jiān)督、家庭治療和額外的監(jiān)督。

4.2 血壓調(diào)節(jié)依賴中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、心臟、主動脈和頸動脈壓力感受器之間的傳入和傳出神經(jīng)交通，尤其腎臟的交感神經(jīng)起到重要作用，頑固性高血壓患者的腎臟交感神經(jīng)驅(qū)動增加[13]。對頑固性高血壓的治療需要全面管理。除了藥物治療，還應(yīng)該包括生活方式調(diào)整（減重、減少鹽分?jǐn)z入、避免過量飲酒和適當(dāng)增大體力活動），并積極控制心血管病的危險因素，包括血脂異常、胰島素抵抗、血糖控制不良和吸煙等[12]。

5 藥物治療

5.1 藥物治療主要有以下六個原則。① 根據(jù)AB/CD 原則，聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的一線降壓藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/ 血管緊張素受體抑制劑（ARB）、選擇性β1受體阻滯、長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、噻嗪類或噻嗪類似利尿劑聯(lián)合治療。②使用長效降壓藥而不是延長釋放制劑[14]。③在能耐受的情況下足量使用。④聯(lián)合使用利尿劑。⑤使用固定劑量組合的復(fù)方制劑可以增大服藥依從性[15]。⑥如無禁忌，可以加用醛固酮受體拮抗劑和?1受體阻滯劑。

5.2 門診隨訪。藥物治療方案優(yōu)化過程中2~3 周需要重復(fù)動態(tài)血壓監(jiān)測以確定是否達(dá)到足夠的降壓效果，血壓控制以后每3~6 個月必須重復(fù)測量動態(tài)血壓。

6 器械治療

頑固性高血壓的器械治療包括腎臟去神經(jīng)化、壓力反饋激活療法和動靜脈吻合術(shù)。從大腦到腎臟的神經(jīng)傳出信號刺激腎素釋放、促進(jìn)血管緊張素 II生成、血管收縮、高醛固酮血癥、水鈉潴留而升高血壓。從腎臟、心臟、主動脈和頸動脈壓力感受器到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入神經(jīng)信號能增加或降低血壓。大腦的傳入與傳出神經(jīng)信號失衡，增加每搏量、心率、外周血管阻力，進(jìn)一步促成高血壓。腎臟去神經(jīng)化和激活頸動脈壓力感受器的目的是調(diào)整這種信號失衡。2009 年非隨機(jī)的SYMPLICITY HTN-1試驗(yàn)報道了經(jīng)皮射頻導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)去神經(jīng)是治療頑固性高血壓的安全有效的干預(yù)措施。術(shù)后12 個月手術(shù)患者的收縮壓/舒張壓下降了27/17 mmHg[16]，但隨后的實(shí)驗(yàn)包括DENERHYN 試驗(yàn)，INSPiRED 試驗(yàn)試驗(yàn)。SPYRAL HTN-OFF MED 等結(jié)果都不夠理想。壓力反饋激活療法的療效總體來說支持頸動脈壓力感受器作為頑固性高血壓治療方式的證據(jù)依然薄弱[17]。而動靜脈吻合術(shù)急性和長期的安全性有待證明。

7 未來展望

對導(dǎo)致血壓升高的病理、生理機(jī)制缺乏認(rèn)識和研究設(shè)計(jì)薄弱導(dǎo)致了頑固性高血壓的器械治療未能達(dá)到有效終點(diǎn)。在臨床實(shí)踐中引入循環(huán)系統(tǒng)或泌尿系統(tǒng)生物標(biāo)記物是一項(xiàng)很有希望的發(fā)展。比如循環(huán)脫磷-未羧化基質(zhì)Gla 蛋白（dp-ucMGP），Mucin 1[18]、CKD273[19]、尿蛋白質(zhì)組學(xué)分類物HF1 和HF2這些生物標(biāo)記物可以為高血壓病理生理學(xué)提供思路，有可能在治療頑固性高血壓方面取得進(jìn)展，并有可能早期預(yù)測靶器官損傷。

小結(jié)：對于頑固性高血壓，藥物治療仍是疾病管理的基石，器械治療只有在完全藥物依從，其他方法均不能控制血壓的情況下才考慮使用。生物標(biāo)記物可能可以預(yù)測靶器官早期損害。未來研究應(yīng)該更好的理解造成藥物依從患者降壓藥物效果不佳的內(nèi)在因素（病理生理因素）和外在因素（環(huán)境壓力因素）。