王惠娟 譚穎子 魯翠紅 孟閆燕

摘要?目的：評價冠心丹參滴丸治療冠心病的有效性。方法：檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等篩選冠心丹參滴丸治療冠心病的臨床研究，時間截止到2019年6月。根據(jù)Cochrane手冊對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入22項研究，包含2 137例。Meta分析結(jié)果顯示，冠心丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療可進(jìn)一步降低冠心病患者的心血管事件發(fā)生率（P=0.01）;并能改善冠心病患者的心絞痛癥狀（P<0.000 1）。冠心丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療還可進(jìn)一步降低冠心病患者的高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和細(xì)胞白細(xì)胞介素-18（IL-18）水平（P<0.000 01，P=0.002）;并可改善血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)（P<0.05）。共有2篇文獻(xiàn)報告了不良反應(yīng)事件，其中冠心丹參滴丸觀察組3例，對照組6例，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：冠心丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病，在降低心血管事件、緩解心絞痛癥狀、降低炎性反應(yīng)和改善血液流變學(xué)指標(biāo)等方面優(yōu)于單純西藥治療，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，說明冠心丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)西藥可能是治療冠心病的有效手段。

關(guān)鍵詞?冠心丹參滴丸;冠心病;系統(tǒng)評價;Meta分析;心血管事件;炎性反應(yīng);血液流變學(xué);不良反應(yīng)

Abstract?Objective：To evaluate the effects of Guanxin Danshen Dripping Pills in the treatment of patients with coronary heart disease.Methods：Cochrane Library，PubMed，EMBASE，Chinese Journal Full-text Database，Chinese Biomedical Journal Literature Database，etc.were searched to screen the clinical research of Guanxin Danshen Dropping Pills in the treatment of coronary heart disease.The time was up to June 2019.The quality of the included literature was evaluated according to the Cochrane Handbook，and the RevMan 5.3 software was used for Meta analysis.Results：A total of 22 studies involving 2137 patients were included.Meta analysis results showed that Guanxin Danshen Dripping Pills combined with conventional Western medicine treatment can further reduce the incidence of cardiovascular events in patients with coronary heart disease（P=0.01）; and can improve the symptoms of angina in patients with coronary heart disease（P<0.000 1）.Meanwhile，Guanxin Danshen Dripping Pills combined with conventional Western medicine treatment can further reduce the levels of high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）and interleukin-18（IL-18）in patients with coronary heart disease（P<0.000 01，P=0.002）; it can improve the related indexes of hemorheology（P<0.05）.A total of 2 papers reported adverse events，including 3 cases in the Guanxin Danshen Dripping Pill treatment group and 6 cases in the control group.There was no significant difference between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Guanxin Danshen Droping Pills combined with conventional therapy in the treatment of cardiovascular events，is better to the single Western group in reducing the incidence of cardiovascular incident，relieving angina，reducing inflammatory response and improving the state of hemorheology etc.，without increasing the incidence of adverse reactions，suggesting Guanxin Danshen Droping Pills combined with routine Western medicine may be the effective method in the treatment of coronary heart disease.

Keywords?Guanxin Danshen Droping Pills; Angina; Systematic review; Meta-analysis; Cardiovascular events; Inflammation; Hemorheology; Adverse reactions

中圖分類號：R289.5;R541文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.014

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–oronary Heart Disease，CHD）是由冠狀動脈粥樣硬化引起管腔狹窄或痙攣，導(dǎo)致的缺血性心臟病[1]?？寡“?、擴(kuò)張冠脈、調(diào)節(jié)血脂等西醫(yī)治療手段在降低心血管事件、改善患者預(yù)后方面起到了很大作用，但冠心病患者仍面臨著較高的心血管疾病殘余風(fēng)險[2]。冠心病屬于中醫(yī)學(xué)中的胸痹、心悸、心痛等證的范疇，中醫(yī)臨床實踐證實血瘀是胸痹基本證候要素，也是貫穿冠心病全過程的核心病機;研究表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用活血化瘀中藥可提高冠心病的療效[3-5]。冠心丹參滴丸是常用的活血化瘀中成藥，由丹參、三七、降香3種藥物組成。研究表明冠心丹參滴丸具有降低心絞痛發(fā)作頻率、降低心肌耗氧、增加心肌血流供應(yīng)、降低炎性反應(yīng)，增加纖溶酶活性等作用[6]。但由于現(xiàn)階段單個研究樣本量不足，該研究結(jié)果尚需要臨床證據(jù)整合加以證實。因此，本研究通過Meta分析，系統(tǒng)評價冠心丹參滴丸治療冠心病的有效性與安全性，以期為冠心丹參滴丸的臨床應(yīng)用提供進(jìn)一步的證據(jù)支撐。

1?資料與方法

1.1?文獻(xiàn)檢索

以“冠心丹參滴丸”“臨床試驗”“冠心病”等為中文關(guān)鍵詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中醫(yī)藥期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方《中國學(xué)術(shù)會議論文庫》、萬方《中國學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫》數(shù)據(jù)庫;以“Guanxindanshen Drop pills”“clinical trial”“coronary heart disease”等為英文主題詞與自由詞檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE數(shù)據(jù)庫。

1.2?納入標(biāo)準(zhǔn)

1）隨機對照臨床試驗;2）觀察組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上使用冠心丹參滴丸進(jìn)行干預(yù)，對照使用西醫(yī)常規(guī)治療;3）患者符合冠心病診斷。

1.2.1?研究類型

隨機對照臨床試驗。

1.2.2?研究對象

臨床上確診的冠心病患者，不對年齡、性別、種族、人種、職業(yè)進(jìn)行限制。

1.2.3?干預(yù)措施

觀察組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上使用冠心丹參滴丸進(jìn)行干預(yù)，對照使用西醫(yī)常規(guī)治療。

1.2.4?質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

運用Cochrane評價手冊5.3風(fēng)險評價工具[7]，從隨機方法、分配隱藏、對研究者和受試者以及研究結(jié)局施盲、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚等方面對文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚評估。

1.3?排除標(biāo)準(zhǔn)

1）觀察組在冠心丹參滴丸的基礎(chǔ)上合用其他中醫(yī)治法;2）無心血管相關(guān)的結(jié)局指標(biāo);3）隨機方法明顯錯誤;4）病例資料不完整，失訪、退出、剔除率大于20%，無合理解釋的研究。

1.4?診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合冠心病診斷[1]。

1.5?資料提取

由兩名評價者獨立檢索文獻(xiàn)。當(dāng)存在意見分歧時，可以通過相互討論或與第3位評價員討論協(xié)商后確定。結(jié)合篩選情況制定資料提取表，由兩位研究人員各自獨立提取資料，并相互復(fù)核，若意見不一致時，咨詢第3位評價員，意見統(tǒng)一后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。

1.6?統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)Revman 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。二分類變量采取相對危險度（Riskratio，RR）、數(shù)值變量采用均數(shù)差（Mean Difference，MD）為效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，并分別以95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）表示。

判斷納入的研究是否具有同質(zhì)性，進(jìn)而選擇相應(yīng)的Meta分析模型[8-9]。采用I2評估異質(zhì)性程度的大小，若I2≤50%，認(rèn)為異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型（Fixed Effects Mode）進(jìn)行分析;若I2>50%，認(rèn)為異質(zhì)性具有統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，若仍不能消除異質(zhì)性，從專業(yè)角度進(jìn)行解釋，如果認(rèn)為能進(jìn)行合并，則應(yīng)當(dāng)采用隨機效應(yīng)模型（Randomized Effects Mode）合并結(jié)果。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析（文獻(xiàn)>10篇），觀察其對稱程度，對稱度越低，發(fā)表偏倚度可能性越高。

2?結(jié)果

2.1?文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索結(jié)果，共檢出文獻(xiàn)370篇;通過閱讀題目和摘要排除綜述、經(jīng)驗總結(jié)、動物模型實驗、病例報道、重復(fù)文獻(xiàn)等202篇，篩選到168篇文獻(xiàn);全文閱讀后，剔除非隨機對照試驗，非冠心丹參滴丸的方藥、聯(lián)合其他中醫(yī)療法，結(jié)局指標(biāo)不符合以及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入22篇文獻(xiàn)[10-31]。

2.2?納入研究表

22項研究共納入患者2 137例[10-31]，其中觀察組1 081例，對照組1 056例，年齡范圍在18～80歲，發(fā)表年度為2006—2019年。22項研究治療干預(yù)措施均為在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用冠心丹參滴丸，對照組干預(yù)措施為常規(guī)西藥[10-31];其中療程最短為2周，最長為6個月。納入研究基本情況見表1。

2.3?納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.4.5.4?纖維蛋白原

有5項研究觀察了冠心丹參滴丸對冠心病患者的紅細(xì)胞壓積的影響[17，21-23，29]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗顯示研究間異質(zhì)性較?。é?=1.75，P=0.78，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示冠心丹參滴丸聯(lián)合西藥與西藥治療比較，在降低纖維蛋白原方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-0.73，95%CI=-1.04，-0.41，P<0.000 01）。見圖14。

2.5?不良反應(yīng)

有2項研究描述了不良反應(yīng)[12-13]。其中冠心丹參滴丸觀察組出現(xiàn)1例皮疹，2例胃部不適，經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)，未影響治療;對照組不良反應(yīng)6例，未報道具體不良反應(yīng)。2組患者在不良反應(yīng)發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3?討論

本研究共納入的22篇文獻(xiàn)，共包含了2 137例，研究結(jié)果表明冠心丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病患者，在改善其心絞痛癥狀、降低炎性反應(yīng)遞質(zhì)（hs-CRP、IL-18）和改善血液流變學(xué)指標(biāo)（全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原）方面優(yōu)于單純西藥治療。

冠心病是多層次、多系統(tǒng)、多途徑的病理環(huán)節(jié)共同參與、共同調(diào)節(jié)的過程，與炎性反應(yīng)增強、凝血與纖溶系統(tǒng)失常等密切相關(guān)。其中，主要的病理過程可包括IL-6、hs-CRP、IL-18等炎性反應(yīng)遞質(zhì)釋放增多、血流動力學(xué)改變等。介入治療、抗血小板治療和降脂治療雖然在一定程度降低了心血管事件的發(fā)生率，但患者仍有較高的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險;與此同時，即使經(jīng)過規(guī)范的西醫(yī)治療，許多患者的生命質(zhì)量改善仍然不明顯[32]。

《素問》云：“心痹者，脈不通”。血瘀證在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要的角色。血脈瘀滯是冠心病的基本病因病機，因此冠心病的治療當(dāng)以活血化瘀為基本大法。冠心丹參滴丸中丹參可祛瘀活血，三七可散瘀止血定痛，在此基礎(chǔ)上，佐以降香，用以行氣活血。全方合用，可以行血中之瘀滯，達(dá)到活血散瘀、行氣止痛的功效。前期部分小樣本臨床試驗顯示冠心丹參滴丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可以降低冠心病介入術(shù)后冠脈再狹窄發(fā)生率[14，27]，并能改善冠心病患者的心絞痛癥狀、提高患者生命質(zhì)量，但卻存在單個研究樣本數(shù)量較小，缺乏相關(guān)臨床證據(jù)的整合等問題。此次系統(tǒng)評價納入了現(xiàn)存的冠心丹參滴丸治療冠心病的臨床研究，綜合評估了冠心丹參滴丸對冠心病的干預(yù)作用。研究結(jié)果顯示，冠心丹參滴丸聯(lián)合西藥與單純西藥治療比較，可以進(jìn)一步改善心絞痛癥狀、提高患者生命質(zhì)量，其機制可能與其降低炎性反應(yīng)、改善血流動力學(xué)相關(guān)。

綜上所述，冠心丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療能降低冠心病患者的心血管事件發(fā)生率、改善患者的臨床癥狀、降低其炎性反應(yīng)，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，可能為治療冠心病的有效手段。

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（2019-07-23收稿?責(zé)任編輯：楊覺雄）