陳雁南 段優(yōu)

摘要?目的：探討加味甘草干姜湯聯(lián)合維生素B12治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（ROU）的臨床效果。方法：選取2016年8月至2018年8月重慶市人民醫(yī)院收治的ROU患者124例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，每組62例。對(duì)照組口服維生素B12治療，觀察組在此基礎(chǔ)上內(nèi)服加味甘草干姜湯治療，療程均為14 d。比較2組療效及安全性。結(jié)果：觀察組總有效率達(dá)96.8%（60/62），顯著高于對(duì)照組85.5%（53/62），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與治療前比較，2組治療后疼痛指數(shù)、潰瘍面積和平均潰瘍期均顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），外周血CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值及唾液中鏈球菌、韋榮菌數(shù)量均顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），外周血CD8+水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且觀察組比對(duì)照組對(duì)以上指標(biāo)的改善更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組均未見明顯不良反應(yīng)。隨訪6個(gè)月，觀察組復(fù)發(fā)率為11.3%（7/62），較對(duì)照組的25.8%（16/62）顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：加味甘草干姜湯聯(lián)合維生素B12治療ROU的整體療效確切，可能與其顯著糾正外周血T淋巴細(xì)胞亞群免疫失衡、維持口腔微環(huán)境穩(wěn)態(tài)有關(guān)。

關(guān)鍵詞?復(fù)發(fā)性口腔潰瘍;加味甘草干姜湯;維生素B12;T淋巴細(xì)胞亞群;口腔微環(huán)境;復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);作用機(jī)制;安全性

Abstract?Objective：To explore the clinical efficacy of modified Gancao Ganjiang Decoction combined with Vitamin B12（VB12）on recurrent oral ulceration（ROU）.Methods：A total of 124 ROU patients admitted to Chongqing General Hospital from August 2016 to August 2018 were selected as the research objects and were divided into an observation group and a control group，with 62 cases in each group，according to random number table.The control group was administrated orally with VB12，while the observation group was treated with Jiawei Gancao Ganjiang Decoction plus VB12.All patients were treated for 14 days.The clinical efficacy and safety between the 2 groups were compared.Results：The overall effective rate of the observation group reached 96.8%（60/62），much higher than 85.5%（53/62）of the control group（P<0.05）.Compared with those before treatment，the pain index，ulcer area and average ulcer period were significantly improved in the 2 groups after treatment（P<0.05），peripheral blood CD3+，CD4+ levels，CD4+/CD8+ ratio，and the number of streptococcus and veillonella in saliva increased significantly（P<0.05），peripheral blood CD8+ level decreased significantly（P<0.05）; and the observation group improved more significantly than the control group in indicators（P<0.05）.There were no obvious side effects in both groups.Follow-up for 6 months，the recurrence rate of the observation group was 11.3%（7/62）significantly lower than that of the control group [25.8%（16/62）]（P<0.05）.Conclusion：The overall curative effect of Jiawei Gancaoganjiang Decoction combined with VB12 in the treatment of ROU is definite and may be related to its significantly correction of the immune imbalance of peripheral blood T lymphocyte subsets and maintaining the homeostasis of the oral microenvironment.

Keywords?Recurrent oral ulceration; Modified Gancao Ganjiang Decoction; Vitamin B12; T-lymphocyte subsets; Oral microenvironment; Recurrence risk; Mechanism of action; Safety

中圖分類號(hào)：R242;R781文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.020

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（Recurrent Oral Ulcer，ROU）是常見的口腔黏膜病，流行病學(xué)調(diào)查顯示，該病在人群中的患病率至少在10%～25%，好發(fā)年齡為10～30歲，且以女性患者居多[1]。ROU具有周期性、潰瘍灼痛明顯、復(fù)發(fā)性、自限性等特點(diǎn)。典型病灶的臨床特征為潰瘍疼痛明顯、周圍有紅暈帶、中央凹陷、表面覆蓋黃色假膜等，嚴(yán)重影響患者正常生活和工作[2]。目前西醫(yī)處理本病的方法很多，但尚無根治的特效療法[3]。其中對(duì)癥治療是此類口腔黏膜病的主要治療策略，目的是促進(jìn)潰瘍愈合、減輕疼痛、延長(zhǎng)間歇期[4]。維生素B12屬水溶性維生素，有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、加速新生組織生長(zhǎng)與修復(fù)、鎮(zhèn)痛及促進(jìn)潰瘍愈合等作用，是臨床治療ROU的常用藥[5]。ROU屬中醫(yī)學(xué)“口瘡”“口糜”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為脾胃陽虛是其常見的病因病機(jī)[6]。甘草干姜湯始載于東漢·張仲景《傷寒論》，有補(bǔ)脾養(yǎng)胃、辛甘化陽之效，適用于脾胃陽虛型ROU[7]。但臨證之時(shí)不可拘泥于古方，應(yīng)以此仲景經(jīng)方甘草干姜湯為基本方進(jìn)行加味，隨證而治之。因此本研究通過觀察加味甘草干姜湯聯(lián)合維生素B12治療ROU的臨床效果，來評(píng)價(jià)該聯(lián)合療法的應(yīng)用價(jià)值，以期指導(dǎo)ROU的臨床用藥?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2016年8月至2018年8月重慶市人民醫(yī)院收治的ROU患者124例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，每組62例。其中男51例，女73例;年齡18～63歲，平均年齡（35.2±7.1）歲;ROU病程1～7年，平均病程（3.8±1.2）年;本次潰瘍發(fā)病至就診時(shí)間12～72 h，平均就診時(shí)間（41.4±9.1）h。其中觀察組中男27例，女35例;年齡18～63歲，平均年齡（35.4±7.2）歲;ROU病程1～7年，平均病程（3.9±1.3）年;本次潰瘍發(fā)病至就診時(shí)間12～70 h，平均就診時(shí)間（40.9±8.7）h。對(duì)照組中男24例，女38例;年齡18～61歲，平均年齡（34.9±6.9）歲;ROU病程1～7年，平均病程（3.6±1.0）年;本次潰瘍發(fā)病至就診時(shí)間15～72 h，平均就診時(shí)間（41.8±9.5）h。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：20160818）。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)

1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：ROU的西醫(yī)診斷主要以臨床特征（黃、凹、紅、痛）及病史特點(diǎn)為依據(jù)，具體參照《復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍?cè)\療指南（試行）》[8]。

2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻(xiàn)[9]制定ROU脾胃陽虛證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，即主證：潰瘍色淡，激惹痛，自發(fā)痛，紅腫不著。次癥：食少，形寒肢冷，面色白光白，胃脘冷痛、喜溫喜按，倦怠乏力，大便溏薄。舌脈象：舌質(zhì)淡，苔白滑或膩，脈濡弱。具備主證+兼癥3項(xiàng)，參考舌脈象，即可辨證。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）滿足ROU的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為脾胃陽虛證;2）年齡18～65歲;3）本次潰瘍發(fā)病至就診時(shí)間≤72 h;4）自愿簽訂知情同意書;5）入組前近3個(gè)月未有糖皮質(zhì)激素、促進(jìn)愈合藥物、中醫(yī)中藥等相關(guān)治療史。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）患有痛風(fēng)者;2）孕婦或哺乳期婦女;3）24 h內(nèi)有鎮(zhèn)痛藥使用史者;4）肝腎功能不全者;5）重型或皰疹型ROU;6）過敏體質(zhì)或有藥物過敏史者;7）確診為癌性潰瘍、創(chuàng)傷性潰瘍、急性皰疹性齦口炎等其他口腔黏膜疾患者。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)?1）在試驗(yàn)過程中未遵循試驗(yàn)計(jì)劃用藥或自行間斷治療者;2）自動(dòng)退出者;3）未按時(shí)隨訪者。

1.6?治療方法?2組患者均予以相同的非藥物治療，包括養(yǎng)成良好生活習(xí)慣（如合理膳食、保證充足的休息和睡眠等）、去除口腔局部刺激因素和保持口腔衛(wèi)生等。對(duì)照組：在此基礎(chǔ)上口服維生素B12片（山西云鵬制藥，批號(hào)：C160504、C170912）治療，規(guī)格25 μg/片，1片/次，2次/d。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上內(nèi)服加味甘草干姜湯治療，具體包括1）主方：甘草（炙）15 g、干姜10 g。2）隨證加味：陽虛甚者，加人參6 g、白術(shù)9 g;脾陽虛損及腎者，加人參6 g、肉桂8 g，白術(shù)、附子各9 g;陰陽兩虛者，易干姜為炮姜6 g，加五味子12 g、山萸肉15 g;陽虛不甚，而寒邪凝滯者，甘草（炙）調(diào)整為10 g，干姜增至15 g，加吳茱萸9 g、黃連3 g。3）煎服方法：每日1劑，1 000 mL水煎至400 mL，去滓，午后3點(diǎn)和晚9點(diǎn)分2次溫服。所有患者均連續(xù)治療14 d。

1.7?觀察指標(biāo)?1）利用視覺模擬評(píng)分法（Visual Analogue Scale，VAS）對(duì)治療前后患者疼痛指數(shù)進(jìn)行量化評(píng)價(jià)，VAS總分0～10分，0分即“無痛”，10分表示“最劇烈的疼痛”，分值越高則疼痛指數(shù)越大[10]。2）治療前后使用刻度尺測(cè)量患者口腔潰瘍的Φmax（最大直徑）和Φv（垂直直徑，即與Φmax成90°時(shí)的直徑），并運(yùn)用公式[潰瘍面積（mm2）=Φmax×Φv]計(jì)算潰瘍面積大小。3）評(píng)價(jià)治療前后的平均潰瘍期，評(píng)價(jià)時(shí)段分別選為“治療前近3個(gè)月內(nèi)”和“治療后3個(gè)月內(nèi)”，采用公式[平均潰瘍期（d）=∑潰瘍持續(xù)時(shí)間/∑潰瘍個(gè)數(shù)]計(jì)算平均潰瘍期。4）治療前后采患者空腹靜脈血3 mL，使用直接熒光標(biāo)記法（試劑由深圳邁瑞提供）常規(guī)制備流式細(xì)胞儀標(biāo)本，而后上深圳邁瑞產(chǎn)的BriCyte E6型流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），由配套軟件——MRFlow軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，操作說明書。5）口腔微環(huán)境相關(guān)參數(shù)測(cè)定：收集受試者禁食2 h后用純凈水輕漱口后的唾液約1 mL，保存于4 ℃冰箱中備用;鏈球菌、韋榮氏菌2種常見口腔正常菌群的引物序列及產(chǎn)物片段由上海睿迪生物提供;具體檢測(cè)過程為“運(yùn)用改良CTAB（十六烷基三甲基溴化銨）/NaCl（氯化鈉）法提取以上2種細(xì)菌標(biāo)本脫氧核糖核酸（Deoxyribonucleic Acid，DNA）→采取聚合酶鏈反應(yīng)（Polymerase Chain Reaction，PCR）擴(kuò)增驗(yàn)證引物特異性→制備鏈球菌、韋榮氏菌的PCR產(chǎn)物的標(biāo)準(zhǔn)品→最后根據(jù)實(shí)時(shí)熒光定量PCR反應(yīng)擴(kuò)增曲線得出上述2種細(xì)菌的DNA濃度”，結(jié)果以l g copies/mL表示。6）記錄2組因用藥而致的不良反應(yīng)。7）療程結(jié)束后，對(duì)2組患者進(jìn)行為期6個(gè)月的追蹤隨訪，以觀察復(fù)發(fā)情況。

1.8?療效判定標(biāo)準(zhǔn)?D1P1為顯效，D0P1或D1P0為有效，D0P0則為無效。其中“D”為平均潰瘍期，而D0、D1分別代表D無改變和縮短;“P”為疼痛指數(shù)，P0、P1則依次表示P無改變和減小[11]。

1.9?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采取t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患者臨床療效比較?治療后，觀察組治療有效率達(dá)顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2?2組患者疼痛指數(shù)、潰瘍面積、平均潰瘍期比較?與治療前比較，2組治療后疼痛指數(shù)均顯著降低、潰瘍面積均顯著縮小，而平均潰瘍期均顯著縮短;以觀察組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較?治療后，2組外周血CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值均較治療前顯著上升，而CD8+水平均顯著下降;以觀察組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者口腔微環(huán)境參數(shù)比較?與治療前比較，2組治療后唾液中鏈球菌、韋榮氏菌數(shù)量均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而觀察組上述口腔微環(huán)境參數(shù)的改善效果更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5?2組患者不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較?124例患者均未見明顯與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。隨訪6個(gè)月，觀察組復(fù)發(fā)率為11.3%（7/62）較對(duì)照組的25.8%（16/62）顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.324，P=0.038）。

3?討論

目前ROU的病因及致病機(jī)制仍不明，一般認(rèn)為該病是免疫（尤其是細(xì)胞免疫應(yīng)答）、感染、維生素或微量元素缺乏、遺傳、系統(tǒng)性疾病等多種因素綜合作用的結(jié)果[12]。維生素B12為B族維生素，藥理研究發(fā)現(xiàn)維生素B12可能通過直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、保護(hù)有髓鞘神經(jīng)纖維正常結(jié)構(gòu)等方式，起到減輕ROU患者疼痛的作用[13];還可通過補(bǔ)充微量元素，下調(diào)血清中白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8等炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能（通過誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞成熟實(shí)現(xiàn)），參與口腔潰瘍黏膜DNA合成等多重途徑，促進(jìn)新生毛細(xì)血管形成，加速潰瘍面愈合，從而達(dá)到治療ROU的目的。

中醫(yī)認(rèn)為ROU雖生在口腔，但與臟腑（如脾、胃等）功能失調(diào)有關(guān)，尤其脾開竅于口，兩頰與齒齦屬胃與大腸。素體脾胃虛弱，加之外寒直中、飲食不節(jié)等外因作用，損傷脾陽，若脾陽不足，溫運(yùn)失職，則寒自內(nèi)生，胃失溫養(yǎng)，致胃腐熟水谷功能失司，氣血化生乏源，虛弱的脾陽代償司行水谷運(yùn)化之職，則易成陽虛之火，陰寒內(nèi)盛，逼迫虛陽之火上浮而發(fā)為本病[14]。故其治法宜偏重“溫陽法”，施以加味甘草干姜湯。其基本方“甘草干姜湯”作為仲景經(jīng)方，僅由炙甘草、干姜2味中藥組成，具有用藥精、藥味簡(jiǎn)、直達(dá)病所等特點(diǎn)，方中甘草味甘，常以炙用，旨在重補(bǔ)脾胃之氣，干姜味辛，善溫土守中，兼助脾胃陽氣（散脾胃寒氣），二者配伍可共奏辛甘化陽、健脾溫胃之功效，正好切中ROU脾胃陽虛證之中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)。本研究針對(duì)脾胃陽虛者，適度加大基本方（甘草干姜湯）的藥方劑量，以增強(qiáng)其補(bǔ)脾散寒之力;陽虛甚者，加人參、白術(shù)，以加強(qiáng)溫補(bǔ)脾陽之功;脾陽虛損及腎者，則加人參、肉桂、白術(shù)、附子，旨在補(bǔ)腎壯陽，增強(qiáng)溫補(bǔ)脾陽之效;陰陽兩虛者，改用炮姜注重溫補(bǔ)脾腎，加五味子、山萸肉重在補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)陰固精;陽虛不甚且寒邪凝滯者，重用干姜，而少用炙甘草，另加吳茱萸、黃連，其目的是增強(qiáng)暖脾散寒之力?？梢姳狙芯克眉游陡什莞山獪且愿什莞山獪珵榛A(chǔ)方臨證加味而來，全方用藥雖簡(jiǎn)，但配伍思路嚴(yán)謹(jǐn)。

現(xiàn)代藥理研究顯示，甘草干姜湯及其拆方具有抗菌消炎、增強(qiáng)免疫功能、抗氧化、抗?jié)儭⒖垢腥?、抗血小板凝集、?zhèn)痛、改善局部血液循環(huán)及神經(jīng)保護(hù)等廣泛的藥理活性[15]。同時(shí)王靜等[16]報(bào)道表明甘草及其提取物可能通過鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、拮抗氧化應(yīng)激和抗炎等多元化的作用途徑，在ROU等口腔感染性疾病的防治中發(fā)揮著重要作用。另外于華蕓等[17]研究指出干姜可能通過下調(diào)花生四烯酸（Arachidonic Acid，ARA）代謝相關(guān)基因表達(dá)，起到抗炎鎮(zhèn)痛的效果;還可通過上調(diào)氧化應(yīng)激相關(guān)基因及抗氧化酶基因表達(dá)水平，下調(diào)超氧陰離子生成催化酶基因水平等方式，而發(fā)揮抗自由基損傷、抗?jié)兊淖饔?。本研究中觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組，且疼痛指數(shù)、潰瘍面積、平均潰瘍期的改善效果較對(duì)照組同期均顯著更佳;2組均未見明顯藥物不良事件，另外隨訪6個(gè)月，觀察組復(fù)發(fā)率較對(duì)照組更低。提示ROU采用加味甘草干姜湯聯(lián)合維生素B12治療是安全有效的，有助于減少?gòu)?fù)發(fā)。

T淋巴細(xì)胞亞群在ROU的發(fā)病過程中起著重要作用，患者機(jī)體免疫功能處于抑制狀態(tài)，表現(xiàn)為CD8+水平升高，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低，而T淋巴細(xì)胞亞群的異常改變，造成機(jī)體和（或）局部細(xì)胞免疫功能低下，致使口腔黏膜上皮的完整性在某些誘因作用下被反復(fù)破壞，進(jìn)而發(fā)展為ROU[18]。此外ROU的發(fā)生發(fā)展與口腔微環(huán)境密切相關(guān)，而口腔微環(huán)境生態(tài)平衡與口腔菌群的變化關(guān)系密切，口腔正常菌群的穩(wěn)定有助于維持口腔微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，其中唾液中鏈球菌、韋榮氏菌等口腔正常菌群與口腔黏膜的關(guān)系最為密切，當(dāng)鏈球菌、韋榮氏菌等正常菌群數(shù)量降低時(shí)，其與宿主間的平衡狀態(tài)被打破，使得口腔黏膜無法抵抗外來病原體的入侵，從而導(dǎo)致ROU的發(fā)生[19]。從中醫(yī)學(xué)的角度來看，口腔菌群是舌苔的重要成分，中醫(yī)認(rèn)為舌、苔分別是脾胃之外候和脾胃之氣上熏，故脾胃功能的變化與舌苔菌群變化間存在著密切關(guān)系，因此調(diào)理脾胃功能，可引起口腔菌群改變。本研究中觀察組治療后外周血T淋巴細(xì)胞亞群的改善效果較對(duì)照組同期均更佳，唾液中鏈球菌、韋榮氏菌數(shù)量亦均顯著更高。說明采取加味甘草干姜湯聯(lián)合維生素B12治療ROU在糾正患者機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群失衡、保持口腔正常菌群數(shù)量穩(wěn)定上更具優(yōu)勢(shì)，分析原因可能與本加味甘草干姜湯及其拆方具備免疫調(diào)控作用及健脾養(yǎng)胃之功效有關(guān)。

綜上所述，應(yīng)用加味甘草干姜湯聯(lián)合維生素B12治療ROU的整體療效確切，能有效減輕患者疼痛，促進(jìn)潰瘍愈合，縮短潰瘍期，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其作用機(jī)制可能與該聯(lián)合療法顯著正性調(diào)控T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)、維持口腔微環(huán)境穩(wěn)態(tài)有關(guān)。

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（2019-05-14收稿?責(zé)任編輯：楊覺雄）