張金鳳，康晨曦，蔣巧娜，侯戀戀，門 可

（1.西安醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，陜西 西安，710021；2.西安醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院健康信息與技術(shù)研究所，陜西 西安，710021）

汗管瘤是向末端汗管或真皮小汗腺導(dǎo)管分化的一種錯構(gòu)瘤[1]。1879年Kaposi首先描述，1984年Unna命名為汗管瘤，國內(nèi)朱文元1988年首次報(bào)告該病。汗管瘤的人群發(fā)病率為0.6%，好發(fā)于女性，男女比例約為1：2[2，3]。Friedman和Butler根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及合并疾病將汗管瘤分為四型，分別為局限型，家族型，合并Down氏綜合征型及發(fā)疹型[4]。汗管瘤好發(fā)于正常無大汗腺的解剖部位，75%發(fā)生在頭部或頸部，20%在軀干，5%在四肢[5]。典型皮損表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的小丘疹，通常直徑約數(shù)毫米，巨大型可大至1cm，正常膚色，紅色或棕褐色，表面有蠟樣光澤[6]。組織病理表現(xiàn)為真皮上部多數(shù)嗜堿性，上皮細(xì)胞聚集成小團(tuán)塊，細(xì)胞團(tuán)成蝌蚪狀或逗號狀，多數(shù)中央有一管腔，導(dǎo)管內(nèi)充滿耐淀粉酶PAS陽性的嗜伊紅無定型物質(zhì)[7]。汗管瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依靠臨床表現(xiàn)和皮損組織病理檢查確診，目前針對汗管瘤的治療并無有效藥物。本文旨在復(fù)習(xí)總結(jié)近年來所提出的汗管瘤的發(fā)病因素和發(fā)病機(jī)制，為尋求更加安全有效的治療方法，預(yù)防手段提供新思路和理論依據(jù)。

1 汗管瘤發(fā)病的影響因素

有文獻(xiàn)報(bào)道，汗管瘤在青春期，妊娠期，月經(jīng)前期，或使用女性激素時(shí)皮疹可增大腫脹，且多數(shù)患者與油性皮膚長期接觸化妝品等因素有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者王月華等研究發(fā)現(xiàn)血清E2水平的異常增高可能是女性患者汗管瘤發(fā)生，發(fā)展的原因之一。另有報(bào)道汗管瘤的發(fā)生可能與孕激素有關(guān)[8，9，10]。有學(xué)者在文獻(xiàn)中提到，農(nóng)藥，洗滌劑，添加劑及塑料等制造業(yè)向自然界排放的物質(zhì)及分解產(chǎn)物中含有一系列環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，可干擾人類或動物內(nèi)分泌系統(tǒng)，影響生物體內(nèi)源激素的合成，分泌，轉(zhuǎn)運(yùn)，結(jié)合，反應(yīng)和代謝，進(jìn)而影響人類或動物的生殖，發(fā)育過程，也對本病的發(fā)生有一定的影響[11]。故猜測汗管瘤的發(fā)生可能與內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān)。

Ju等對經(jīng)組織病理確診的61例汗管瘤患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其皮損加重因素有夏季日曬（8/61），精神緊張（2/61），月經(jīng)（1/61）[12]。也有學(xué)者提出當(dāng)過度勞累，人體免疫力降低時(shí)，汗管瘤可增多或增大[13]。家族性發(fā)病也有文獻(xiàn)報(bào)道。國外文獻(xiàn)報(bào)道，汗管瘤被認(rèn)為與唐氏綜合征，糖尿病，栗丘疹，結(jié)節(jié)病，血清癌胚抗原（CEA）升高，精神疾病和熱刺激有關(guān)[14]。故考慮汗管瘤可能與遺傳，心理因素也有一定關(guān)系。

總體來說，內(nèi)分泌失調(diào)對于汗管瘤發(fā)病的影響更為廣泛。詳細(xì)了解汗管瘤發(fā)生發(fā)展的影響因素，不僅對于汗管瘤的發(fā)病機(jī)制具有重要意義，而且研究和分析相關(guān)激素在患者治療期間的療效，可以為該病系統(tǒng)的研究及治療提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)也可以對汗管瘤的高危人群提前進(jìn)行激素水平的干預(yù)和調(diào)節(jié)，從而達(dá)到預(yù)防該病發(fā)生的目的。

2 汗管瘤的發(fā)生機(jī)制

探究汗管瘤的發(fā)病機(jī)制，對于如何治療和積極預(yù)防該病的發(fā)生與發(fā)展尤為重要。本文將從目前臨床上對汗管瘤的分型：①眼瞼型；②發(fā)疹型；③局限型，對眼瞼型，發(fā)疹型，局限型三型以及目前研究較多的特殊類型的汗管瘤：粟丘疹樣汗管瘤，透明細(xì)胞汗管瘤的發(fā)病機(jī)制分別進(jìn)行闡述。

一些學(xué)者認(rèn)為汗管瘤是良性囊性腫瘤[15],根據(jù)瘤細(xì)胞內(nèi)酶活性示小汗腺酶，如琥珀酸脫氫酶、磷酸化酶和亮氨酸氨基肽酶等活性占優(yōu)勢，小汗腺特異性單克隆抗體EKH6標(biāo)記示導(dǎo)管和囊腔緣陽性而基底細(xì)胞特異性單克隆抗瘤蛋白抗體EKH4染色時(shí),上皮索和囊壁周圍細(xì)胞陽性；S-100蛋白見于分泌部分而不見于導(dǎo)管，電鏡示導(dǎo)管和囊壁導(dǎo)管腔緣襯以具有很多短絨毛的典型導(dǎo)管上皮，提示此瘤系向小汗腺末端導(dǎo)管分化的畸形[16]。國內(nèi)學(xué)者常健民，曲慧，陳育林等[17，18，19]也多認(rèn)為汗管瘤是汗管末端汗腺的異常分化形成的，且免疫組織化學(xué)更進(jìn)一步地證實(shí)該腫瘤向末端汗管或真皮小汗腺導(dǎo)管分化，不過近年來有文獻(xiàn)[20]報(bào)道部分汗管瘤伴有大汗腺導(dǎo)管分化。還有學(xué)者認(rèn)為汗管瘤可能不屬于皮膚腫瘤,而是汗腺導(dǎo)管對炎癥所產(chǎn)生的增生反應(yīng)[15]，有文獻(xiàn)[21]提到汗管瘤主要是由于表皮內(nèi)小汗腺管堵塞,刺激汗腺管表皮增生增厚,引起的脂肪代謝功能障礙。

發(fā)疹型汗管瘤主要分布在軀干、頸部和四肢。由于部分患者皮疹的病理改變僅僅是汗腺導(dǎo)管的擴(kuò)張,故目前有一部分學(xué)者認(rèn)為發(fā)疹型汗管瘤可能并不是真正的皮膚腫瘤,而是汗腺導(dǎo)管對炎癥所產(chǎn)生的增生性反應(yīng)[22]。Guitart等[23]認(rèn)為發(fā)疹型汗管瘤是炎癥性正常的外分泌腺的一個增殖過程,類似于外傷性神經(jīng)瘤的正常周圍神經(jīng)的增殖。曾霓等[24]通過對國內(nèi)外數(shù)十篇文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行分析后認(rèn)為：該病可能是汗腺導(dǎo)管對炎癥所產(chǎn)生的一種增生性反應(yīng)。國外學(xué)者曾報(bào)道服用丙戊酸鈉卡馬西平而發(fā)生的發(fā)疹型汗管瘤患者,并認(rèn)為汗管瘤的發(fā)生可能與藥物所致真皮炎癥所繼發(fā)的汗管增生反應(yīng)有關(guān)[25]。然而也有學(xué)者提出自身免疫應(yīng)答并非頂端汗腺導(dǎo)管反應(yīng)性增生在本病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。Sirin Yasar等學(xué)者報(bào)道了一例白癜風(fēng)合并發(fā)疹型汗管瘤[26],學(xué)者Takuya MAEDA還報(bào)道了肝移植后爆發(fā)了汗管瘤,說明汗管瘤可能與免疫機(jī)制有關(guān),具體細(xì)節(jié)還有待探索[27]。另外國外有文獻(xiàn)報(bào)道本病可能是一種與染色體16q22相關(guān)的常染色體遺傳性疾病,不過相關(guān)的突變基因還未見報(bào)道[28]。

局限型汗管瘤主要局限于眼眶周圍、會陰和臉部。本病好發(fā)于女性,且青春期加重,妊娠期、月經(jīng)前期或使用女性激素如口服避孕藥時(shí)增大腫脹,通常無癥狀,女陰部汗管瘤可出現(xiàn)瘙癢,懷孕期間癢感明顯加重,終止妊娠后皮損明顯減少,考慮與內(nèi)分泌有關(guān)[29]。目前為止文獻(xiàn)報(bào)道過的患者均沒有本病的家族遺傳病史。

粟丘疹樣汗管瘤1987年首先由Friedman和Butler報(bào)告,認(rèn)為它是一種少見的特殊類型汗管瘤，粟丘疹為白色的角質(zhì)囊腫,分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型,原發(fā)性粟丘疹指自發(fā)出現(xiàn)的,起源于未發(fā)育的皮脂腺和毳毛漏斗部下端的上皮；繼發(fā)性粟丘疹可繼發(fā)于創(chuàng)傷、大皰性疾病及外用藥物治療等,起源于汗腺導(dǎo)管或毛囊[30,31]。本病的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，Abenoza 等[32]認(rèn)為汗管瘤的導(dǎo)管上皮細(xì)胞具有角化能力,可以形成含有角質(zhì)的囊腫,即所謂的“粟丘疹”。Farmer等[33]及Lever[34]亦指出汗管瘤能產(chǎn)生含有角質(zhì)的囊腫樣改變,且汗管瘤中可見“粟丘疹”樣改變等導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)移形變化。所以此病發(fā)病機(jī)制可能是汗管瘤淺表部位的導(dǎo)管腔由于導(dǎo)管的堵塞而擴(kuò)張,引起角質(zhì)積聚,當(dāng)積聚到一定程度時(shí)臨床上便出現(xiàn)類似于粟丘疹的皮損，引起導(dǎo)管堵塞的原因目前還不十分清楚。孫建方等通過對53例汗管瘤的臨床及組織病理分析,認(rèn)為粟丘疹樣結(jié)構(gòu)可能來源于具有角化能力的汗管瘤管腔,并非是兩種疾病的同時(shí)并發(fā)[30]。此外有資料表明[35],部分汗管瘤病人組織學(xué)表現(xiàn)有角質(zhì)囊腫,臨床沒有粟丘疹樣改變,這可能與病理中角質(zhì)囊腫的大小及其是否靠近表皮有關(guān)，如果組織學(xué)上角質(zhì)囊腫較大,緊靠表皮下,臨床上可能會出現(xiàn)與粟丘疹相關(guān)聯(lián)的汗管瘤。

透明細(xì)胞汗管瘤1972年由Headington等首次發(fā)表,臨床表現(xiàn)與汗管瘤基本相同,很難區(qū)分。目前有許多研究表明透明細(xì)胞汗管瘤與糖尿病密切相關(guān),并且認(rèn)為透明細(xì)胞汗管瘤是一種汗管瘤病理組織學(xué)的罕見變異,在糖尿病患者中由于細(xì)胞內(nèi)血糖升高,引起磷酸化酶活性的缺失,而導(dǎo)致汗管瘤細(xì)胞胞漿呈透明化,被認(rèn)為是糖尿病患者的皮膚標(biāo)志[7]。但也有很多文獻(xiàn)不認(rèn)為透明細(xì)胞汗管瘤與糖尿病相關(guān),且透明細(xì)胞汗管瘤也可發(fā)生于非糖尿病患者中[36]。有學(xué)者[37]認(rèn)為糖尿病與透明細(xì)胞汗管瘤的腫瘤起源無明顯相關(guān)性,因?yàn)槌窃逊e外,透明細(xì)胞汗管瘤和典型的汗管瘤間無實(shí)質(zhì)性差異,推測是糖尿病引起了汗管瘤細(xì)胞中糖原堆積。

綜上，汗管瘤是一種病因復(fù)雜的疾病,目前所提出的所有關(guān)于汗管瘤發(fā)生的機(jī)制，不論是真皮炎癥所繼發(fā)的汗管增生反應(yīng)，激素，免疫機(jī)制等發(fā)生機(jī)制都還沒有得到準(zhǔn)確的論證，也有與目前所提出的機(jī)制相矛盾的案例。因此進(jìn)一步的研究該病的發(fā)病機(jī)制還有很多理論需要證實(shí)。

3 汗管瘤的治療方法

目前對于汗管瘤的治療并無有效藥物，主要依賴于物理治療，應(yīng)用較為廣泛的治療方法為電光治療?；仡櫸墨I(xiàn)，汗管瘤的電光治療主要包括激光治療，光電治療技術(shù)，聯(lián)合治療。

3.1 激光治療

3.1.1 超脈沖CO2 激光治療超脈沖CO2激光的美容效果是目前效果最明顯的[38]，周琳等[39]對50例眼瞼周圍汗管瘤患者進(jìn)行超脈沖CO2 激光治療(美國Coherent 5000C,波長10,600nm,最大脈沖能量500mJ/脈沖,脈寬600～900 微秒),總有效率為100%,且對不同損害位置進(jìn)行療效分析,上瞼或下瞼治療結(jié)果無異，并且未出現(xiàn)任何其他的并發(fā)癥。CO2激光作用模式在治療效果上的優(yōu)勢是其允許一層一層的消融薄層皮膚,已證明能安全、有效的去除不同的表淺的、良性皮膚損害，也并未因殘余而造成并發(fā)癥；就美容效果而言，它避免了對深層結(jié)構(gòu)的損傷，減少了色素沉著及瘢痕的發(fā)生，同時(shí)，案例中總有效率的100%完全能反映出超脈沖CO2激光的美容效果[40]。但是CO2激光的熱效應(yīng)本質(zhì)是造成作用組織全方位的破壞,而汗管瘤的病變部位在表皮基底及其皮上部,因此盡管脈沖式較連續(xù)式有較大進(jìn)步,然而要去除損害,難免不破壞真皮,難免有不同程度和性質(zhì)的并發(fā)癥[41]。

3.1.2 CO2點(diǎn)陣激光治療CO2點(diǎn)陣激光具有高效能、穿透深的優(yōu)點(diǎn),而且可以促進(jìn)膠原纖維、彈力纖維的生長,治療后能使新膠原纖維的合成顯著增加,促進(jìn)膠原蛋白再生和真皮細(xì)胞外基質(zhì)重塑,改善皮膚表面質(zhì)地。其穿透比鉺激光更深。與經(jīng)典的激光全層換膚相比,其損傷范圍大為減少,創(chuàng)面愈合更快,不良反應(yīng)顯著減輕[40]。2018 年，武海恩[42]對95例眼瞼周圍患者進(jìn)行了超脈沖點(diǎn)陣CO2激光治療，總有效率為97.89%，95例患者均無復(fù)發(fā)。但在治療過程中出現(xiàn)可耐受性疼痛，治療后即刻出現(xiàn)輕微腫脹，紅斑及灼熱感。

3.1.3 點(diǎn)陣鉺激光治療點(diǎn)陣鉺激光治療眼周汗管瘤的不良反應(yīng)較CO2點(diǎn)陣激光小,且安全性高。施虹敏等[43]對66例確診為面部汗管瘤的患者進(jìn)行點(diǎn)陣鉺激光治療，總有效率96.97%，且無不良反應(yīng)發(fā)生。點(diǎn)陣激光的作用原理為局灶性光熱作用,將激光以微束形式作用于皮膚表面,產(chǎn)生顯微治療區(qū)域(MTZ),而周圍的皮膚保持完好無損，從而創(chuàng)面愈合快。因此鉺激光在治療效果上的優(yōu)勢為療效好、副作用小和愈合時(shí)間短、安全性強(qiáng)，激光作用到皮膚僅對微小區(qū)域產(chǎn)生熱沖擊，保留部分皮膚不受影響。同時(shí)鉺激光治療模式也有它的缺點(diǎn)，就是在治療的皮損中容易出現(xiàn)出血，術(shù)后有滲血，滲液，以及輕微的表面紋理改變[44]。

3.2 光電治療技術(shù)

射頻是臨床治療汗管瘤的一種光電技術(shù)，作為一種微創(chuàng)治療手段,。射頻消融能量具有一定的穿透性,可以精準(zhǔn)祛除深層病變組織。2014年，黃麗萍等[45]對64例眼周汗管瘤患者采用針入式射頻消融技術(shù)治療，通過三次治療后患者滿意度水平和醫(yī)師臨床評估結(jié)果高達(dá)100%。該方法最大的優(yōu)勢在于可以安全徹底地祛除病變組織的同時(shí),對病變周圍正常皮膚損傷輕微,術(shù)后不留瘢痕。此外，由于汗管瘤患病部位的皮膚較薄，對垂直面的表皮仍然會有破壞，因此對治療的精細(xì)度要求更高；另一方面，為了鏡下視野清晰,治療時(shí)操作者需要佩戴2.5倍頭式放大鏡,這樣才可較容易地識別汗管瘤病灶,而針狀電極的直徑僅為0.33 mm,操作者必須直接刺入真皮網(wǎng)狀層,損毀病變瘤，這一步驟需要技術(shù)更加熟練，高超且經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師。光電治療汗管瘤之后最常見的不良反應(yīng)為瘤體殘留、色素沉著、色素脫失、復(fù)發(fā)等[46]。

3.3 聯(lián)合治療

3.3.1 激光聯(lián)合藥物治療在治療中發(fā)現(xiàn)，光電治療聯(lián)合其他治療可以取得更好的效果，例如在1998 年，kang 等[47]對20例汗管瘤患者運(yùn)用超脈沖CO2激光聯(lián)合50%三氯乙酸TCA (Trichloroacetic Acid)治療,術(shù)后未發(fā)生感染、瘢痕等現(xiàn)象。2016年,Seo團(tuán)隊(duì)[48]提出CO2激光(功率4～5 W,光斑直徑80 mm,5～10次)聯(lián)合A 型肉毒素治療汗管瘤,每次治療間隔4～6 個月,有效率達(dá)到87.5%vs.70.5%，認(rèn)為聯(lián)合治療比單純運(yùn)用CO2激光治療效果更好。

3.3.2 手術(shù)聯(lián)合電離子治療2011 年，衛(wèi)艷萍等[49]發(fā)表了手術(shù)聯(lián)合電離子治療5例汗管瘤患者，治愈率為100%，結(jié)果顯示該種方法具有療效好，不良反應(yīng)少，痛苦小，費(fèi)用較低等優(yōu)點(diǎn)，但是在手術(shù)過程中需要承擔(dān)一定的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.3 注射液聯(lián)合手術(shù)儀治療2012 年，陳育林[19]對55例汗管瘤患者運(yùn)用了曲安奈德注射液（50mg/支,國藥準(zhǔn)字 H53021604,昆明積大制藥股份有限公司）聯(lián)合超高頻皮膚整形手術(shù)儀（XH-II 型,華志電子有限公司生產(chǎn)）進(jìn)行手術(shù)治療，療頻率為每月 1次,連續(xù)治療 6 月或至痊愈，最終得出患者的臨床治療總有效率 89.29%。曲安奈德是臨床常用的長效激素之一,不僅能夠起到抗炎、抗過敏的治療效果,而且能夠減少肉芽組織的生長,并且能夠抑制纖維母細(xì)胞DNA 復(fù)制,減少肉芽組織和瘢痕的產(chǎn)生。而治療儀能夠迅速的進(jìn)行消炎、止血和清潔創(chuàng)面,可以把病變組織快速去除,具有損失小，操作精細(xì)的優(yōu)點(diǎn)。由于在手術(shù)過程中需要局部注射利多卡因，雖然減輕了患者疼痛，但是還是存在某種程度對安全隱患。

汗管瘤大多數(shù)發(fā)生于年輕女性，很少自行消失，長期會造成女性心理陰郁。目前還未找到一種較為理想的治療汗管瘤的方法，原因是無論是10600nm波長的CO2激光，還是高頻電刀，電離子儀器，都是作用于組織部位全方位的破壞，而汗管瘤的病變部位在表皮基地及真皮內(nèi)，想要徹底去除病變，難免損傷真皮，就有可能出現(xiàn)不同程度和性質(zhì)的并發(fā)癥[25]形成永久性瘢痕，如果治療過淺可能會因瘤體殘留而發(fā)生復(fù)發(fā)。因此，繼續(xù)優(yōu)化光電治療方法，減輕并發(fā)癥以及研究出具有自動識別，自動控制治療深度，創(chuàng)面愈合快且無創(chuàng)傷、無瘢痕、無痛苦的治療汗管瘤的好方法尤為重要。當(dāng)然，還有待國內(nèi)外學(xué)者及操作者在技術(shù)和設(shè)備上對于汗管瘤有更進(jìn)一步的研究，這將對該疾病的治療提供一種新的思路。

4 展 望

詳細(xì)了解汗管瘤發(fā)病的影響因素，研究其發(fā)生機(jī)制，對于找到針對汗管瘤的良好有效的治療和預(yù)防方法提供理論基礎(chǔ)和新思路。研究和分析相關(guān)激素在患者治療期間的療效，可以為該病系統(tǒng)的研究及治療提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)也可以對汗管瘤的高危人群提前進(jìn)行激素水平的干預(yù)和調(diào)節(jié)，從而達(dá)到預(yù)防該病發(fā)生的目的。探索新的汗管瘤的發(fā)生機(jī)制以及研究驗(yàn)證目前所提出的機(jī)制，可以為尋找非常有效的治療方法提供新途徑。因此研究出具有自動識別，自動控制治療深度，創(chuàng)面愈合快且無創(chuàng)傷、無瘢痕、無痛苦的治療汗管瘤的好方法還需繼續(xù)努力。