黃褐斑的治療挑戰(zhàn)及循證治療方法

叢 林

（解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心皮膚科，北京，100700）

黃褐斑（melasma）是一種常見(jiàn)的、獲得性色素增加性皮膚病，通常對(duì)稱分布于面部的日光暴露區(qū)，也可發(fā)生于上肢。本病好發(fā)于育齡期女性及深膚色人種（Fitzpatrick皮膚光反應(yīng)類型為III-IV型者）。黃褐斑屬于難治性色素性疾病，號(hào)稱“斑中之王”，目前雖然有各種各樣的治療藥物及設(shè)備，但均無(wú)法治愈本病，復(fù)發(fā)率高。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外在黃褐斑的發(fā)病機(jī)制、治療方法方面均取得了一些進(jìn)展。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，關(guān)于黃褐斑的基于循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)越來(lái)越多。本文分析了導(dǎo)致黃褐斑難治的原因，并梳理出黃褐斑的循證治療策略，供同道參考。

結(jié)合個(gè)人經(jīng)驗(yàn)及臨床現(xiàn)狀，我認(rèn)為以下幾大原因?qū)е铝它S褐斑的難治與復(fù)發(fā)：1.黃褐斑的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。2.醫(yī)生對(duì)黃褐斑的治療原則及目標(biāo)不明確，而目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)黃褐斑治療指南。3.出于經(jīng)濟(jì)利益，黃褐斑在臨床上常常優(yōu)先選擇昂貴的激光治療，而激光設(shè)備的選擇往往依賴于醫(yī)師所在醫(yī)院實(shí)際擁有的設(shè)備，具體的治療參數(shù)亦根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)設(shè)置，沒(méi)有規(guī)范化。4.忽視在治療期間對(duì)黃褐斑誘因的防護(hù)及對(duì)皮膚屏障的修復(fù)。

《中國(guó)黃褐斑治療專家共識(shí)（2015）》指出：遺傳易感性、紫外線照射、性激素水平變化是黃褐斑三大重要發(fā)病因素，色斑處血管增生、皮膚炎癥及屏障功能紊亂也可能參與了黃褐斑的發(fā)生[1]。遺傳易感性是我們無(wú)法改變的。目前看來(lái)，治療黃褐斑首先要阻斷紫外線誘導(dǎo)皮膚黑素增多這個(gè)主要病因。其次，調(diào)節(jié)雌激素水平、抑制血管增生、抑制炎癥、改善皮膚屏障、改善皮膚光老化都是治療黃褐斑的重要靶標(biāo)。

1 紫外線

紫外線（UV）對(duì)表皮黑素細(xì)胞的影響已被大量研究證實(shí)。UV照射可直接或間接激活表皮黑素細(xì)胞，促進(jìn)黑素生成。更多的研究集中在長(zhǎng)期UV照射對(duì)真皮的影響。中波紫外線（UVB）照射通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和黑素生成[2]。

研究表明，黃褐斑是由黑素細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和真皮血管之間的細(xì)胞相互作用引起的，其特征類似于慢性光損傷[2]。有學(xué)者認(rèn)為黃褐斑不僅是一種色素性疾病，也是一種光老化性皮膚病[3]。研究表明，在光老化部位肥大細(xì)胞數(shù)目顯著增多。UV照射后真皮肥大細(xì)胞釋放組胺增多。組胺通過(guò)H2受體刺激黑素細(xì)胞增殖和遷移?？梢?jiàn)，肥大細(xì)胞數(shù)量的增加在黃褐斑的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[2,3]。長(zhǎng)期UV照射，使基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和MMP-9水平升高，降解皮膚中的IV型膠原和VI型膠原，導(dǎo)致基底膜破裂?；啄て茐氖沟煤谒丶?xì)胞和黑素顆粒向下進(jìn)入真皮，這可能是黃褐斑難治和易復(fù)發(fā)的重要原因[3]。

2 雌激素

黃褐斑好發(fā)于育齡期女性，在妊娠女性中，黃褐斑患病率為15%-50%，又稱妊娠斑。妊娠斑會(huì)在產(chǎn)后3-6個(gè)月內(nèi)自行減輕，甚至消退。對(duì)于妊娠斑來(lái)說(shuō)，需在妊娠期做好防曬，放松心情，等待色斑自行消退。對(duì)于口服避孕藥及激素替代治療導(dǎo)致的黃褐斑，可選擇抑制雌激素作用的藥物，如選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(如他莫昔芬、雷洛昔芬)或芳香化酶抑制劑(如阿那曲唑、來(lái)曲唑或依西美坦)[4]。

3 皮膚炎癥

越來(lái)越多的醫(yī)生意識(shí)到炎癥和刺激會(huì)導(dǎo)致黃褐斑惡化。長(zhǎng)期UV照射可刺激皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生一系列炎癥細(xì)胞因子，如前列腺素、IL-1等，使皮膚發(fā)生炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)色素沉著。長(zhǎng)期UV輻射還可激活真皮成纖維細(xì)胞，這些細(xì)胞分泌干細(xì)胞因子，并可能擴(kuò)散到表皮、誘導(dǎo)黑素生成[2,3]。

鑒于炎癥在黃褐斑發(fā)生發(fā)展中的重要作用，在選擇治療方法時(shí)應(yīng)考慮是否會(huì)加重已存在的皮膚炎癥，盡量選擇溫和的療法。不要選擇激進(jìn)的有刺激性的療法。某些復(fù)發(fā)性黃褐斑實(shí)際上是炎癥后色素沉著。

4 血管增生

越來(lái)越多的證據(jù)表明，黃褐斑皮損處的血管數(shù)目、血管大小和血管密度均大于周圍皮膚。血管生成的增加與長(zhǎng)期UV照射引起的日光性彈力纖維變性密切相關(guān)。UV可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），并導(dǎo)致真皮血管增生。VEGF可通過(guò)位于黑素細(xì)胞上的VEGF受體增加黑素合成[2,3]。另外，血管擴(kuò)張本身也是一種炎癥表現(xiàn)?？刂蒲装Y有利于消除黃褐斑中的血管擴(kuò)張。

5 皮膚屏障受損

《中國(guó)黃褐斑治療專家共識(shí)（2015）》指出：表皮屏障功能下降，與慢性UV照射致皮膚老化、表皮黏蛋白含量降低、脂肪酸代謝障礙有關(guān)。表皮屏障功能下降，進(jìn)而使色素屏障功能減弱，黑素代謝紊亂，使黑素顆粒在表皮沉積[1]。Lee 等利用膠帶黏貼的方法研究女性黃褐斑患者的表皮滲透屏障，發(fā)現(xiàn)黃褐斑患者皮損處TEWL明顯高于正常皮膚，說(shuō)明黃褐斑的發(fā)生與皮膚屏障受損有關(guān)[5]。另有多篇研究證實(shí)黃褐斑伴有皮膚屏障受損[6,7]。

6 黃褐斑的循證治療方法

6.1 治療原則

《中國(guó)黃褐斑治療專家共識(shí)（2015）》指出：黃褐斑的治療原則是避免誘發(fā)因素，強(qiáng)調(diào)防曬，注重保濕和修復(fù)皮膚屏障，合理選擇外用藥；恰當(dāng)聯(lián)合系統(tǒng)用藥、激光和中醫(yī)藥治療[1]。每位醫(yī)生應(yīng)充分理解并遵循此治療原則。

6.2 治療目標(biāo)

應(yīng)理性的設(shè)定為色斑變淡，面積縮小，不能將目標(biāo)定的過(guò)高。每位醫(yī)生應(yīng)認(rèn)識(shí)到黃褐斑目前還很難根治，應(yīng)盡量選擇溫和、不刺激的治療方法，不可急功近利，在與患者充分溝通后制定個(gè)體化的治療方案。

6.3 防 曬

是所有黃褐斑的基礎(chǔ)治療，也是其他治療的輔助措施。應(yīng)選擇SPF≥30的廣譜防曬劑，也可選擇硬防曬的方式，即打遮陽(yáng)傘、戴寬沿帽等方式。最新研究表明，日光中的可見(jiàn)光（藍(lán)光）可通過(guò)黑素細(xì)胞表面的受體-視蛋白3，使黑素細(xì)胞合成黑素增加[4]。因此，應(yīng)盡量選用可防護(hù)可見(jiàn)光的物理性防曬霜。物理性防曬霜是通過(guò)反射或散射作用來(lái)防護(hù)可見(jiàn)光的。目前市場(chǎng)上有不少為改善膚感而使用微粒包裹技術(shù)生產(chǎn)的物理性防曬霜，這種防曬霜反射光線差，不應(yīng)選擇此類防曬霜。有研究表明，氧化鐵可防護(hù)可見(jiàn)光，可選擇含有氧化鐵的防曬產(chǎn)品[8]。另外，還需注意減少暴露于電腦屏幕和熒光燈的時(shí)間（防護(hù)藍(lán)光）。

除了注意采取防曬措施外，還需避免服用光敏性藥物和光敏性食物。光敏性藥物包括四環(huán)素類抗生素、磺胺類抗生素、喹諾酮類抗生素、利尿藥如氫氯噻嗪等。光敏性食物包括芹菜、菠菜、泥螺等。還可以服用具有對(duì)UV有防護(hù)作用的藥物，如硫酸羥氯喹、維生素C和E，β-胡蘿卜素和魚(yú)油等。尤其是β-胡蘿卜素，光防護(hù)作用肯定，副作用低，長(zhǎng)期服用β-胡蘿卜素可能出現(xiàn)皮膚黃染，屬于胡蘿卜素血癥，停用后可消退。

6.4 外用藥

6.4.1 氫醌（證據(jù)強(qiáng)度2a）是一種酪氨酸酶抑制劑，外用氫醌療效確切，是黃褐斑的一線用藥[9]。氫醌的療效與濃度呈正比。國(guó)外一般使用4%的氫醌，國(guó)內(nèi)只允許使用2%的氫醌。即使是2%的氫醌，也有一定的刺激性，對(duì)皮膚屏障有負(fù)面影響，建議與保濕劑配合使用。氫醌的常見(jiàn)副作用有紅斑、刺痛和皮膚脫屑，少見(jiàn)副作用有永久性皮膚白斑和外源性褐黃癥。將氫醌、維A 酸及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可提高療效、降低出現(xiàn)副作用的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市的三聯(lián)霜（Tri-Luma?），即為包含4%氫醌、0.05%維A 酸及0.01%氟輕松的復(fù)方制劑。三聯(lián)霜加入糖皮質(zhì)激素可抑制表皮細(xì)胞中的前列腺素或其他細(xì)胞因子，可抑制黑素細(xì)胞代謝，并降低氫醌及維A 酸的皮膚反應(yīng)。維A 酸既能抑制黑素生成，又有促滲作用，還具有抗皮膚老化作用[10]。三聯(lián)霜目前被公認(rèn)為治療黃褐斑最有效的外用藥，并且在長(zhǎng)達(dá)12 個(gè)月的應(yīng)用研究中證實(shí)了其安全性[11]。

6.4.2 壬二酸（證據(jù)強(qiáng)度1b）壬二酸可競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸酶。它對(duì)過(guò)度活躍的黑素細(xì)胞具有選擇性的細(xì)胞毒性作用，抑制酪氨酸酶,對(duì)皮膚中正常的色素沒(méi)有影響[12]。多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，20% 壬二酸乳膏或15%壬二酸凝膠比2%氫醌的效果更佳，而與4%氫醌的效果相當(dāng)[12]。此外，壬二酸還有具有抗炎和抗老化的作用。不過(guò)，壬二酸的刺激性較強(qiáng)，也需要配合保濕劑使用。

6.4.3 維生素C（證據(jù)強(qiáng)度1b）外用維生素C（抗壞血酸）也常用于治療黃褐斑，因?yàn)樗軌蝌香~離子，而銅離子是促進(jìn)黃褐斑形成的酶輔助因子[13,14]。此外，維生素C 還具有抗炎作用和抗氧化作用。維生素C 外用吸收少,穩(wěn)定性差，作用相對(duì)較弱。目前普遍的做法是使用左旋維C 離子導(dǎo)入的方法，可以增加維C 的吸收從而增強(qiáng)療效[8]。

6.4.4 維A 酸 (證據(jù)強(qiáng)度1b)可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞更新、減少酪氨酸酶轉(zhuǎn)錄和黑色素的合成、減少黑素小體的轉(zhuǎn)運(yùn)[14]。因?yàn)樵S多研究的結(jié)果并不一致，且有明顯的刺激性。目前臨床上已很少單用維A 酸治療黃褐斑，而是使用含有維A 酸的復(fù)方制劑，如上文提到的三聯(lián)霜。

6.4.5 曲酸（證據(jù)強(qiáng)度2a）曲酸是親水性真菌衍生物，可通過(guò)在酶的活性位點(diǎn)螯合銅來(lái)抑制酪氨酸酶。當(dāng)單獨(dú)使用曲酸時(shí)療效較差，但與氫醌和羥基乙酸結(jié)合聯(lián)合時(shí)顯示出良好的效果[14]。除了局部刺激外，曲酸還可引起變應(yīng)性接觸性皮炎。所以，使用曲酸時(shí)，也應(yīng)注意保濕，防止損傷皮膚屏障。

6.4.6 熊果苷（證據(jù)強(qiáng)度2d）是氫醌的衍生物，具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸酶的功能，并且對(duì)黑素細(xì)胞具有細(xì)胞毒性[14]。脫氧熊果苷是熊果苷的合成衍生物，具有較高的功效和穩(wěn)定性。目前，共有4 項(xiàng)關(guān)于熊果苷治療黃褐斑的臨床研究。由于缺乏與治療黃褐斑的一線藥物比較的高質(zhì)量研究，熊果苷治療黃褐斑的療效尚待確認(rèn)[14]。

6.4.7 煙酰胺（證據(jù)強(qiáng)度2b）是維生素B3 的活性酰胺，可通過(guò)抑制黑素小體向角質(zhì)形成細(xì)胞的轉(zhuǎn)移來(lái)減少色素沉著[13]。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)4%煙酰胺乳膏和4%氫醌助理黃褐斑的療效進(jìn)行了比較。約44%的患者使用煙酰胺治療后有明顯改善，而有55%的患者使用氫醌治療后有明顯改善[13]。目前，煙酰胺治療黃褐斑的循證證據(jù)不足。需要更多高質(zhì)量的研究。

6.5 口服藥

6.5.1 氨甲環(huán)酸（證據(jù)強(qiáng)度1a）氨甲環(huán)酸（Tranexamic acid,TXA）抑制纖溶酶/纖溶酶原途徑，會(huì)干擾黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的相互作用，從而抑制黑素的合成[4]。纖溶酶釋放與真皮細(xì)胞間基質(zhì)（ECM）結(jié)合的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），促進(jìn)血管生成。氨甲環(huán)酸是纖溶酶抑制劑，因而可以抑制血管形成，減少紅斑及血管數(shù)量。肥大細(xì)胞被認(rèn)為參與了黃褐斑的發(fā)病，而TXA 可以降低肥大細(xì)胞的活性[4]。TXA 對(duì)肥大細(xì)胞的影響可能是其治療黃褐斑的潛在機(jī)制。目前，有7 項(xiàng)研究觀察了口服的氨甲環(huán)酸療效。其中有3 項(xiàng)的證據(jù)強(qiáng)度為1 級(jí)。研究表明，口服氨甲環(huán)酸作為單藥治療黃褐斑或者與外用氫醌、低能量Q 開(kāi)關(guān)1064 nm激光聯(lián)合治療均有效。證據(jù)表明，口服氨甲環(huán)酸（250 mg，每天2 次）在治療2 個(gè)月后就可以看到色斑減輕的效果[9,15]。然而，當(dāng)停用氨甲環(huán)酸時(shí)，仍有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，所以氨甲環(huán)酸治療應(yīng)該作為一種長(zhǎng)期療法。盡管口服氨甲環(huán)酸出現(xiàn)副作用的情況非常罕見(jiàn)。臨床醫(yī)生在考慮口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑時(shí)，應(yīng)注意篩查患者是否有血栓栓塞性疾病、心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

6.5.2 抗氧化劑UV 誘導(dǎo)的黃褐斑中黑素生成是通過(guò)增加多巴醌的氧化而實(shí)現(xiàn)的。抗氧化劑，如維生素C，可減少多巴醌（多巴），防止自由基的形成。維生素C（證據(jù)強(qiáng)度2c）和維生素E（證據(jù)強(qiáng)度2c）都是黑色素合成過(guò)程中的活性氧清除劑[14]。雖然有口服維生素C 和E 治療黃褐斑的臨床研究，但多數(shù)研究多為聯(lián)合其他藥物治療，且樣本量小，缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性、設(shè)計(jì)良好的臨床研究[14]。目前沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦口服維生素C 和E 治療黃褐斑。谷胱甘肽也是一種有效的抗氧化劑，但檢索文獻(xiàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)口服谷胱甘肽治療黃褐斑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[14]。因此，目前沒(méi)有推薦口服谷胱甘肽治療黃褐斑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

6.6 化學(xué)剝脫術(shù)

化學(xué)剝脫術(shù)也常用于治療黃褐斑，其作用機(jī)制主要是通過(guò)剝脫作用快速清除表皮的黑素[16]。有大量甘醇酸（30%-70%）淺層剝脫治療黃褐斑的臨床研究，可以肯定的是，甘醇酸剝脫可以用于治療黃褐斑（證據(jù)強(qiáng)度1b）[14]。聯(lián)合應(yīng)用2%氫醌或0.25%維A酸可提高療效（證據(jù)強(qiáng)度2b）。此外，它還可以與其他藥物聯(lián)合，如壬二酸，甚至三聯(lián)霜，以分別提高整體療效及黑素清除速度[14]。水楊酸剝脫（證據(jù)強(qiáng)度2b）：水楊酸剝脫可以用于治療黃褐斑。但只有兩個(gè)評(píng)估水楊酸剝脫治療黃褐斑療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。由于循證證據(jù)明顯不足，需要更多的研究來(lái)了解其真正的療效和不良反應(yīng)[14]。乳酸剝脫也可用于治療黃褐斑（證據(jù)強(qiáng)度3b）。有研究比較了乳酸剝脫與Jessner溶液治療黃褐斑的療效，結(jié)果顯示，兩者療效沒(méi)有差異[14]。三氯醋酸剝脫（證據(jù)強(qiáng)度2b）：三氯醋酸屬于中層化學(xué)剝脫劑，可作為單一療法用于黃褐斑，或與其他剝脫劑，如改良的Jessner溶液聯(lián)合使用[14]。總之，在精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (Randomized Controlled Trial)RCT研究中，化學(xué)剝脫的療效從未被證明比標(biāo)準(zhǔn)療法（如三聯(lián)霜或4%氫醌）更有效[14]。治療應(yīng)由專業(yè)的皮膚科醫(yī)生進(jìn)行，并選擇安全的藥物濃度。由于酸性物質(zhì)有較強(qiáng)的刺激性，治療后需注意保護(hù)皮膚屏障。

6.7 激光與光

激光治療黃褐斑一直受到醫(yī)生和患者的歡迎，但正如著名循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)uptodate指出的：激光和光療法治療黃褐斑應(yīng)僅用于頑固病例并且要特別謹(jǐn)慎，尤其是對(duì)于皮膚光反應(yīng)類型為Ⅳ-Ⅵ型的患者[12]。深膚色者的治療更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)槠つw中原本就有較高的色素含量，可競(jìng)爭(zhēng)性地吸收激光能量。較高的激光能量可通過(guò)炎癥刺激過(guò)度活躍的黑素細(xì)胞，增加角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中前列腺素和細(xì)胞因子的生成，破壞基底膜，從而導(dǎo)致炎癥后色素減退和色素沉著的混合現(xiàn)象，使黃褐斑加重。因此，在選擇激光與光療法治療黃褐斑時(shí)應(yīng)慎之又慎。

6.7.1 強(qiáng)脈沖光強(qiáng)脈沖光（intense pulsed light，IPL），是脈沖方式發(fā)射的寬光譜光。IPL 的脈寬是毫秒級(jí)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于黑素顆粒的熱弛豫時(shí)間，并不能破壞黑素顆粒，但可以促進(jìn)含有黑素顆粒的角質(zhì)形成細(xì)胞的代謝，故可用于治療黃褐斑[17]。IPL 可以同時(shí)作用于表皮和真皮色素。對(duì)IPL 治療黃褐斑的相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，IPL 對(duì)黃褐斑的改善作用較弱，要想取得較好的療效，需要在強(qiáng)脈沖光治療術(shù)后使用外用藥物維持治療。使用低能量或點(diǎn)陣IPL 可降低術(shù)后色素沉著及PIH 的風(fēng)險(xiǎn)[9]。IPL 最適合Fitzpatrick I-III型皮膚，因?yàn)樵谏钅w色人群中存在PIH 或色素脫失的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于新發(fā)的，半年內(nèi)仍進(jìn)展的活動(dòng)期皮損，治療需要更加謹(jǐn)慎。為了避免對(duì)黃褐斑皮損處黑素細(xì)胞的激惹，術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后均需要進(jìn)行有效的冷敷及修復(fù)[17]。

6.7.2 Q 開(kāi)關(guān)激光Q 開(kāi)關(guān)激光治療黃褐斑的原理是對(duì)靶目標(biāo)黑素顆粒的爆破，使黑色顆粒變小，有利于被巨噬細(xì)胞吞噬而排出體外。使用大光斑和長(zhǎng)波長(zhǎng)（1064 nm）激光，即使在較低的能量下也可以穿透到真皮，既可以作用于表皮的黑素小體，也可以作用于真皮的噬黑素細(xì)胞。至今，共有23 項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究了Q 開(kāi)關(guān)Nd:YAG 激光治療黃褐斑的作用。經(jīng)過(guò)對(duì)這些研究的分析，大光斑低能量Q 開(kāi)關(guān) 1064 nm Nd:YAG 激光（low-fluence 1064 nm Q-switched neodymium:yttrium-aluminium-garnet，LFQS）目前看來(lái)可能是治療黃褐斑療效最佳的激光，尤其是對(duì)于深膚色患者[9]。Polnikorn 于2008 年提出采用重復(fù)亞閾值能量的LFQS激光治療黃褐斑[18]。這種激光只作用于成熟的IV 期黑素小體，對(duì)黑素小體內(nèi)的黑素顆粒進(jìn)行選擇性爆破，不會(huì)損傷黑素細(xì)胞，但可以縮小黑素細(xì)胞的體積和減少樹(shù)突數(shù)量，并最大程度降低激光對(duì)正常皮膚組織和基底膜的損傷[19]。在斑馬魚(yú)模型中已證實(shí)LFQS 激光是基于“亞細(xì)胞選擇性光熱解作用”，盡管黑素小體遭到破壞，黑素細(xì)胞仍然能夠存活，但功能上受到了抑制，產(chǎn)生的黑素小體數(shù)量減少[17]。由于使用的能量很低，不會(huì)導(dǎo)致黑素細(xì)胞死亡，炎癥和發(fā)熱輕微，從而減少了復(fù)發(fā)的幾率。雖然大光斑LFQS 激光屬于比較溫和的激光，但在多次治療后后，也出現(xiàn)了色素沉著、色素脫失和復(fù)發(fā)的情況。Kim 等[20]對(duì)8 名韓國(guó)黃褐斑女性進(jìn)行了激光治療的組織病理學(xué)研究，患者在接受大光斑（7 mm）低能量（1.8-2.3J/cm2）QSNY 激光6-20 次治療后，黃褐斑皮損有了明顯改善，黑素小體數(shù)量減少，黑素生成相關(guān)蛋白表達(dá)減少。但是有5 名患者出現(xiàn)了不同程度的斑駁狀色素脫失。研究者認(rèn)為，LFQS 激光多次治療后光熱能的累積作用可能對(duì)黑素細(xì)胞造成了損傷，導(dǎo)致了色素脫失?？梢?jiàn)，即使是溫和的LFQS 激光，如果治療參數(shù)、治療周期、治療間隔時(shí)間選擇不當(dāng)，仍會(huì)導(dǎo)致色素脫失或色素沉著。LFQS 激光推薦的常規(guī)治療參數(shù)為：光斑6～10 mm、能量0.8～2.0 J/cm2、頻率5-10 Hz，兩個(gè)脈沖之間的重疊不應(yīng)超過(guò)10%-15%。色斑的顏色越深，采用的能量越低。治療間隔3～4 周。治療次數(shù)平均6 次，最多不超過(guò)10 次。臨床治療終點(diǎn)是皮損輕微紅斑或者做3-4 遍后終止。術(shù)后使用廣譜防曬霜。推薦大光斑LFQS 激光與其他療法聯(lián)合應(yīng)用，如IPL，化學(xué)剝脫和口服藥物 (如氨甲環(huán)酸)，療效更佳[9]。Q 開(kāi)關(guān)532nm、694nm 等短波長(zhǎng)激光被表皮黑素吸收多，易引起組織細(xì)胞損傷，在修復(fù)過(guò)程中易因反應(yīng)性黑素生成活躍而導(dǎo)致色素沉著。因此不推薦使用短波長(zhǎng)Q開(kāi)關(guān)激光治療黃褐斑。不過(guò)，有研究使用低能量Q 開(kāi)關(guān)紅寶石激光（694nm）點(diǎn)陣模式治療黃褐斑，有30%的患者得到了改善，治療后沒(méi)有患者出現(xiàn)色素減退或色素沉著。低能量點(diǎn)陣模式使作用在皮膚上的總累積能量較低，因而發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)也較低[21]。

6.7.3 點(diǎn)陣激光點(diǎn)陣激光（fractional laser）的原理是局灶性光熱作用（fractional photothermolysis），即在一定的能量密度下，激光光束能經(jīng)過(guò)表皮穿透進(jìn)入真皮，產(chǎn)生一系列柱狀熱變性區(qū)或壞死區(qū)而未損傷周圍組織[17]。點(diǎn)陣激光分為剝脫型（即氣化型）和非剝脫性（即非氣化型）點(diǎn)陣激光。剝脫性點(diǎn)陣激光對(duì)皮膚的損傷很大，遺留色素沉著的風(fēng)險(xiǎn)很高。由于目前有更安全的激光用于治療黃褐斑，不推薦使用剝脫性點(diǎn)陣激光治療黃褐斑。多項(xiàng)研究觀察了非剝脫性點(diǎn)陣激光治療黃褐斑的療效。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，非剝脫性點(diǎn)陣激光僅對(duì)黃褐斑有輕度到中度的改善，在治療后幾個(gè)月就會(huì)復(fù)發(fā)，PIH 的發(fā)生率也很高[9]。1550/1540 nm 的非剝脫性點(diǎn)陣激光是美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的唯一治療黃褐斑的激光療法。根據(jù)最新臨床試驗(yàn)證據(jù)，1550nm 點(diǎn)陣激光治療黃褐斑療效不佳且不安全[9]。Brauer 等[22]研究了低能量、低密度、非剝脫性1927 nm 點(diǎn)陣激光治療黃褐斑的療效，結(jié)果顯示療效良好，且在3 個(gè)月的隨訪期內(nèi)未見(jiàn)復(fù)發(fā)。另有多篇研究證實(shí)非剝脫性1927 nm 激光單次治療即可取得較持久的療效（6-12 個(gè)月），但仍需使用外用藥作為維持治療[23]。

6.7.4 皮秒激光產(chǎn)生皮秒級(jí)脈沖的激光，稱為皮秒激光。皮秒級(jí)的極短脈寬對(duì)靶組織產(chǎn)生的光機(jī)械效應(yīng)大于光熱效應(yīng)。與納秒級(jí)激光相比，皮秒激光具有了更強(qiáng)的光機(jī)械效應(yīng)，在較低的能量密度時(shí)就能把色素顆粒粉碎地更徹底。色素顆粒越小，清除越快，不僅增強(qiáng)了療效，而且縮短了治療間隔，并能將熱損傷限制在更小的范圍內(nèi)[24]。截至目前，有多項(xiàng)研究報(bào)道了皮秒激光治療黃褐斑的療效。第一篇前瞻性、隨機(jī)、半側(cè)臉對(duì)照的試驗(yàn)納入了78 例光反應(yīng)皮膚類型為IV 型的黃褐斑患者，比較了皮秒激光與2%氫醌聯(lián)合使用與2%氫醌單獨(dú)使用的療效。結(jié)果非常令人鼓舞：76.92%的聯(lián)合治療受試者的黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（MASI）評(píng)分提高了51%以上。重要的是，沒(méi)有發(fā)生不良反應(yīng)。然而，這項(xiàng)研究只進(jìn)行了7 周的時(shí)間，沒(méi)有進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，因此無(wú)法判斷療效能維持多長(zhǎng)時(shí)間[25]。2018 年的另一項(xiàng)研究是755 nm 皮秒激光和Q 開(kāi)關(guān)1064 nm 激光的半側(cè)臉比較研究。結(jié)果表明，皮秒激光治療黃褐斑比Nd:YAG 激光取得了更快、更好的療效。迄今為止，使用各種波長(zhǎng)的皮秒激光治療黃褐斑均取得了不錯(cuò)的療效，且在隨訪期內(nèi)均未出現(xiàn)PIH 及皮損復(fù)發(fā)[26]。不過(guò)，由于樣本量小和缺乏長(zhǎng)期隨訪，使得無(wú)法將皮秒激光推薦為治療黃褐斑的首選激光療法[9]。一項(xiàng)對(duì)皮秒激光在皮膚病的應(yīng)用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出：不應(yīng)單獨(dú)使用皮秒激光治療黃褐斑。幾個(gè)重要的臨床問(wèn)題仍未解決，包括點(diǎn)陣模式與非點(diǎn)陣模式的安全性和有效性、最佳治療參數(shù)和治療終點(diǎn)、改善的持續(xù)時(shí)間和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等[27]。皮秒激光的優(yōu)勢(shì)在于溫和，不損傷黑素細(xì)胞，因而不容易出現(xiàn)色素沉著或色素脫失等副作用。雖然目前報(bào)道的臨床研究未發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)者，但由于樣本量小和缺乏長(zhǎng)期隨訪，其療效的循證證據(jù)不足。實(shí)際上，正因?yàn)楹谒丶?xì)胞的活力未受影響，皮秒激光治療黃褐斑理論上會(huì)有較高的復(fù)發(fā)率，這需要長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究來(lái)驗(yàn)證。皮秒激光可作為一種輔助治療方案，與光防護(hù)、局部美白劑，以及其他激光和系統(tǒng)治療相結(jié)合，治療中重度黃褐斑患者。

6.7.5 脈沖染料激光脈沖染料激光（Pulsed Dye Laser,PDL）治療黃褐斑的理論基礎(chǔ)是皮膚新生血管在黃褐斑發(fā)病中發(fā)揮的重要作用。黑素細(xì)胞表達(dá)參與色素增加過(guò)程的VEGF 受體1 和2，PDL 靶向作用于黃褐斑皮損中的血管成分，減少對(duì)黑素細(xì)胞的刺激和隨后的復(fù)發(fā)[23]。2011 年，Passeron 等進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、單盲、半側(cè)臉對(duì)照的研究，比較了PDL 聯(lián)用三聯(lián)霜與單獨(dú)使用三聯(lián)霜 4 個(gè)月的效果。1 個(gè)月的治療結(jié)束后，PDL 和三聯(lián)霜聯(lián)合組的改善更明顯。PDL 聯(lián)合治療組在停止治療數(shù)月后，仍維持較好療效，未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)；而單純外用藥物組則有部分患者復(fù)發(fā)。表明PDL 封閉真皮的血管后，可以防止黃褐斑的復(fù)發(fā)[28]。

6.7.6 LED 光調(diào)作用光調(diào)作用是光生物調(diào)節(jié)作用的簡(jiǎn)稱，指利用激光、發(fā)光二級(jí)管（LED）或其他光源，通過(guò)非光熱作用調(diào)節(jié)細(xì)胞的活性[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用 LED 照射可以預(yù)防炎癥后色素沉著。光調(diào)作用通過(guò)非光熱作用調(diào)節(jié)細(xì)胞的活性，具有溫和安全、光束面積大、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，585nm LED 黃光是治療黃褐斑的有效方法[30]。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究表明，585nm LED 黃光的光調(diào)作用減少了人表皮黑素細(xì)胞中的黑色素含量，并且呈劑量依賴性地抑制黑素生成和誘導(dǎo)人表皮黑素細(xì)胞自噬。雖然LED 光調(diào)作用治療色素沉著性疾病的研究還很少，但光調(diào)作用獨(dú)特的原理，理論上不會(huì)對(duì)黃褐斑過(guò)度活躍的黑素細(xì)胞產(chǎn)生激惹，具有良好的應(yīng)用前景[30]。但其對(duì)黃褐斑的療效仍需大量設(shè)計(jì)良好的臨床研究來(lái)證實(shí)。

6.8 屏障修復(fù)

大量研究表明，黃褐斑存在皮膚屏障受損[5-7]。而激光治療有可能加劇屏障受損程度。因此，對(duì)于黃褐斑患者，在治療前、中、后均應(yīng)注重對(duì)皮膚屏障的保護(hù)及修復(fù)。皮膚屏障的修復(fù)需要使用皮膚屏障修復(fù)劑。皮膚屏障修復(fù)劑一般指含有合適比例的生理性結(jié)構(gòu)性脂質(zhì)的護(hù)膚品（神經(jīng)酰胺：膽固醇：游離脂肪酸=3:1:1）。如果采用外用藥物治療，應(yīng)注意藥物的刺激性可能對(duì)屏障功能的影響，應(yīng)配合保濕劑或者皮膚屏障修復(fù)劑使用?；瘜W(xué)剝脫術(shù)如操作不當(dāng)，很容易破壞皮膚屏障，建議嚴(yán)格按操作程序操作，盡量選擇溫和的淺層剝脫劑。在化學(xué)剝脫術(shù)及激光術(shù)后都應(yīng)立即予以醫(yī)用冷敷貼冷敷降溫。如皮膚受到明顯損傷，如出現(xiàn)出血、紫癜、結(jié)痂等現(xiàn)象，建議酌情使用含人表皮生長(zhǎng)因子的促進(jìn)愈合產(chǎn)品，并使用抗生素軟膏預(yù)防感染。在各種治療操作間歇期應(yīng)每日使用皮膚屏障修復(fù)劑，并嚴(yán)格防曬。另有研究表明，局部使用含有非變性絲氨酸蛋白酶抑制劑的活性大豆保濕劑可以通過(guò)恢復(fù)皮膚屏障來(lái)減少UVB誘導(dǎo)的色素沉著[4]。

7 黃褐斑的循證治療策略

7.1 一線治療

控制危險(xiǎn)因素（光防護(hù)、停止激素治療或光敏藥物）。使用三聯(lián)霜或者氫醌乳膏至少3個(gè)月，最多6個(gè)月。口服氨甲環(huán)酸（250 mg，2次/天），至少三個(gè)月。

7.2 二線治療

7.3 三線治療

7.4 維持治療

維持治療對(duì)預(yù)防黃褐斑的復(fù)發(fā)非常重要。國(guó)外常使用三聯(lián)霜維持治療。國(guó)內(nèi)可供選擇使用的維持治療主要包括氫醌乳膏（間斷使用，不超過(guò)6個(gè)月）、熊果苷、曲酸、壬二酸等外用藥[4]。由于上述藥物的刺激性，在使用以上維持治療藥物的同時(shí)要使用保濕劑或皮膚屏障修復(fù)劑保護(hù)皮膚屏障。

7.5 激光治療的地位

盡管各種退色素激光可以在短期內(nèi)減淡黃褐斑，但其機(jī)理是爆破黑素小體中的黑色素，無(wú)法阻止黑素細(xì)胞再合成新的黑色素。如果參數(shù)設(shè)置不當(dāng)，又容易出現(xiàn)色素沉著或斑駁狀色素脫失。國(guó)際上主流觀點(diǎn)認(rèn)為，激光治療應(yīng)只用于一線治療無(wú)效的難治性病例。激光治療一般被作為二線或三線治療。皮膚科醫(yī)師應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，按循證治療策略階梯式選擇治療方法。在用一線療法治療3個(gè)月以上無(wú)效者，方可嘗試激光治療，且應(yīng)選擇目前循證證據(jù)最充分的大光斑低能量Q 開(kāi)關(guān)1064 nm激光。

8 小 結(jié)

目前，黃褐斑仍然是最難根治的色素性皮膚病。雖然有各種治療方法，但沒(méi)有一種能根治黃褐斑。氫醌及三聯(lián)霜仍然是黃褐斑的一線治療，且是目前療效最好的外用藥物。近年來(lái)，出現(xiàn)大量關(guān)于口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的研究。研究表明，其既能夠阻止黑素合成，又能夠作用于肥大細(xì)胞和新生血管，是目前唯一一種可以通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)治療黃褐斑的藥物。臨床觀察顯示長(zhǎng)期口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑安全有效。也有不少醫(yī)師觀察了不同治療手段聯(lián)合治療黃褐斑的療效，但觀察結(jié)果并不一致。總體來(lái)說(shuō)，激光聯(lián)合外用藥治療取得了較單一療法更好的療效。激光還可以與氨甲環(huán)酸、IPL等療法聯(lián)合治療，聯(lián)合組療效也優(yōu)于單一治療組。無(wú)論我們采用哪種療法，首先要知道日光照射是導(dǎo)致黃褐斑的主要因素，防曬的重要性不亞于任何一種治療方法，且應(yīng)作為日常護(hù)膚的一部分，這樣才能預(yù)防復(fù)發(fā)。另外，黃褐斑本身有皮膚屏障受損的情況，而激光與化學(xué)剝脫可能會(huì)對(duì)皮膚屏障帶來(lái)更多的負(fù)面影響。因此，應(yīng)時(shí)刻牢記修復(fù)皮膚屏障的重要性，在治療前、治療中、治療后均應(yīng)使用保濕劑或皮膚屏障修復(fù)劑。黃褐斑雖然難治，如果醫(yī)師及患者都能認(rèn)識(shí)到目前各種療法的局限性，有針對(duì)性的制定個(gè)體化的治療方案，黃褐斑就有可能達(dá)到基本治愈。對(duì)于黃褐斑，決定療效的并不只是對(duì)治療方法的選擇，而是要對(duì)黃褐斑的發(fā)病機(jī)制及誘因有充分的認(rèn)識(shí)，對(duì)致病因素做好防護(hù)，這樣才能有效降低黃褐斑的復(fù)發(fā)率。