EZH2介導(dǎo)的PP2A失活介導(dǎo)乳腺癌靶向治療的耐藥性

該研究揭示蛋白磷酸酶2A(PP2A)調(diào)節(jié)亞基PPP2R2B是抗HER2反應(yīng)的關(guān)鍵決定因子。研究人員發(fā)現(xiàn)，在HER2+乳腺癌患者中PPP2R2B的表達水平下調(diào)，與患者不良的臨床結(jié)果和HER2靶向療法的耐藥性相關(guān)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，EZH2介導(dǎo)的組蛋白修飾可引起PPP2R2B的表達下調(diào)，導(dǎo)致PP2A靶標p70S6K和4EBP1的持續(xù)磷酸化，進而介導(dǎo)對HER2靶向治療的抑制作用。通過EZH2抑制劑對EZH2進行遺傳學(xué)敲除或抑制可恢復(fù)PPP2R2B的表達，去除p70S6K和4EBP1的殘留磷酸化，并使得HER2+乳腺癌細胞重新敏感于HER2靶向治療。此外，相同的表觀遺傳學(xué)機制也對獲得性耐藥的產(chǎn)生具有貢獻。

綜上，這些研究結(jié)果顯示，EZH2依賴性的PPP2R2B抑制作用是HER2靶向療法耐藥性的一種表觀遺傳調(diào)控，EZH2抑制劑也為減輕HER2靶向療法耐藥性提供了潛在的可能性。(摘自：Nat Commun)