胡利琳,王瑋珺,楊 玲

膽汁淤積是由于肝內(nèi)外膽管阻塞或肝細胞功能障礙所致的膽汁不能到達十二指腸而在肝細胞和血液積聚的一種病理學狀態(tài)。肝細胞是膽汁合成和分泌的主要場所。當肝細胞上的膽鹽輸出泵(bile salt export,BSEP)、ATP結(jié)合盒(ATP-binding cassette,ABC)轉(zhuǎn)運蛋白、多耐藥相關蛋白2(multidrug resistance-associated protein,MRP2)功能障礙或受抑制,則可導致膽汁酸或其結(jié)合膽鹽在肝細胞和血清中聚積引起肝細胞型膽汁淤積[1]。引起肝細胞型膽汁淤積的常見病因包括細菌、病毒、真菌和寄生蟲等感染、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性或藥物相關性肝損傷、全胃腸外營養(yǎng)、重癥相關(缺血性)肝內(nèi)膽汁淤積、良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(benign recurrent intrahepatic cholestasis,BRIC)、進展性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC)、ABCB4基因缺乏、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)、霍奇金病、轉(zhuǎn)移性腫瘤、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病、血管性疾病(如布加綜合征和肝竇阻塞綜合征)和各種原因的肝硬化等[2]。

1 肝細胞型膽汁淤積的“下降”病理生理學模式

在肝細胞型膽汁淤積性肝病的疾病進展過程中,呈現(xiàn)一種“下降”或“自上而下”的病理生理學模式[3],即病變起始部位位于解剖學位置的上游—肝細胞,隨著肝細胞內(nèi)膽汁酸濃度的升高(尤其是疏水性膽汁酸濃度的升高)可直接導致肝細胞凋亡和壞死,最早出現(xiàn)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平升高。隨著病程的進展,凋亡和壞死的肝細胞可釋放損傷相關模式分子,如高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-1,HMGB1)、趨化因子、活性氧等炎性介質(zhì),激活天然免疫(如 TLR9信號途徑[2]),誘導中性粒細胞浸潤和氧化應激反應,進一步導致下游的膽管上皮細胞受損,出現(xiàn)血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transferase,γ-GT)水平升高及肝臟炎癥反應。

2 常見的肝細胞型膽汁淤積性肝病的特點和診斷

2.1 藥物性膽汁淤積 某些傳統(tǒng)的中草藥,如何首烏、土三七等、膳食補充劑、天然藥、保健品、生物制劑和各類化學藥物及其代謝產(chǎn)物或輔料等均可誘發(fā)藥物性膽汁淤積[4]。藥物性膽汁淤積常由以下三類因素觸發(fā)：(1)轉(zhuǎn)運蛋白的改變,如轉(zhuǎn)運蛋白的抑制、表達降低和(或)膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白的亞細胞定位異常;(2)肝細胞膜流動性的降低、細胞骨架和緊密連接的破壞;(3)膽小管的擴張或收縮。上述改變誘導膽汁淤積,進而激活細胞的退化和適應性反應,細胞的退化反應以線粒體損傷、不同類型的細胞死亡,如凋亡、自噬或壞死、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、氧化應激及炎癥為特征。細胞的適應性反應以激活大量的核受體阻止膽汁酸聚積為特征,常被激活的核受體包括法尼酯衍生物x受體(farnesoid X receptor,FXR)、孕烷X受體(pregnane X receptor,PXR)等[5]。通常,藥物性膽汁淤積有明確的用藥史,多為急性發(fā)病,常在去除誘因后可快速消退。臨床表現(xiàn)為黃疸、瘙癢和不同程度的肝功能受損表現(xiàn),如納差、厭油、乏力、惡心。部分病人可出現(xiàn)腹部疼痛、發(fā)熱、潮紅、皮疹,嗜酸性細胞增多等全身性臨床表現(xiàn)。部分藥物可引起慢性膽汁淤積,出現(xiàn)黃瘤、瘙癢、黑皮病等,和原發(fā)性膽汁性膽管炎相類似,但經(jīng)治療后通?？上恕Ｋ幬镄阅懼俜e的診斷是一種排他性診斷,主要基于詳細的病史采集(臨床特點和用藥史)、肝臟生化學指標的動態(tài)改變,監(jiān)測停用可疑藥物后臨床生化指標的改變及藥物再刺激反應、肝膽影像學檢查和肝臟活檢。血清ALT、ALP及其R值(R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN),正常上限值(the upper limit of normal,ULN))對于判斷是否存在膽汁淤積有較好的診斷價值。當R≤2或ALP≥2 ULN可診斷為藥物性膽汁淤積。診斷所涉及的生化指標應以首次實驗室檢測值為依據(jù)[4]。

2.2 病毒性肝炎并發(fā)膽汁淤積 病毒感染后肝細胞出現(xiàn)炎癥、壞死、膜結(jié)構(gòu)和流動性改變,肝細胞對膽汁的排泌功能減退是病毒性肝炎出現(xiàn)膽汁淤積的可能機制。各型病毒性肝炎均可導致膽汁淤積,戊型肝炎病毒、巨細胞病毒感染常引起急性淤膽型肝炎,臨床癥狀較輕,常可自行緩解;乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染常導致慢性淤膽型肝炎,提示肝病出現(xiàn)嚴重進展或急性惡化[6],臨床以黃疸、皮膚瘙癢、大便灰白、肝臟腫大、血清膽紅素升高,以結(jié)合膽紅素升高為主,伴有γ-GT和ALP升高。病毒性肝炎并發(fā)膽汁淤積的臨床表現(xiàn)復雜,應根據(jù)流行病學史、臨床癥狀和體征、實驗室檢查和影像學檢查結(jié)果的動態(tài)變化進行綜合分析,明確是淤膽型肝炎還是肝衰竭,并根據(jù)病原學檢查結(jié)果明確病因。

2.3 酒精性肝病并發(fā)膽汁淤積 酒精性肝病是由長期大量飲酒導致的一大類肝損傷疾病,包括伴或不伴有纖維化的脂肪變性、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis,AH)、肝纖維化和肝硬化。各類酒精性肝病均可發(fā)生膽汁淤積,且酒精相關性疾病,如慢性胰腺炎等,也可并發(fā)膽汁淤積樣表現(xiàn)[8]。酒精性肝病相關膽汁淤積與酒精導致肝細胞腫脹、抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白活性或膽小管通透性增加有關。近期的研究顯示酒精攝入能直接破壞腸道屏障,改變腸道菌群組分和功能,增加炎癥細胞因子、內(nèi)毒素進入肝臟,并增強膽汁酸合成和系統(tǒng)性炎癥[9]。腸道激素成纖維細胞生長因子19(Fibroblast growth factor 19,FGF19)水平與酒精性肝病膽汁淤積生化指標膽紅素、GGT、總膽汁酸水平密切相關,可能是介導酒精性肝病膽汁淤積的重要信號分子。酒精性肝病膽汁淤積的診斷需要結(jié)合飲酒史(一般有超過5年的長期飲酒史,男性每日乙醇攝入量≥40 g,女性每日乙醇攝入量≥20 g;或2周內(nèi)有大量飲酒史,每日乙醇攝入量＞80 g,但應注意遺傳易感性因素的影響)、臨床表現(xiàn)(常缺乏特異型)、實驗室檢查,如AST、ALT、γ-GT、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、平均紅細胞容積(mean corpuscular volume,MCV)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)等指標升高,其中AST/ALT＞2、MCV 升高、γ-GT升高是酒精性肝病的特點。酒精性肝病常并發(fā)膽石癥或胰腺炎,因此常需要通過MRCP、ERCP等影像學檢查排除有無肝外膽道梗阻[11]。少數(shù)疑難病例可進行肝組織活檢,以明確病因和指導治療。Maddrey評分(maddrey discriminant function,MDF,MDF=4.6×(患者的PT-對照PT)+總膽紅素(mg/dL)可用于判斷酒精性肝病患者的預后。MDF評分≥32為處于死亡的高風險,1個月內(nèi)的病死率高達30%～50%,尤其并發(fā)有肝性腦病者將處于最高的風險狀態(tài)。

2.4 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠期常見的并發(fā)癥,同時也是常見的可逆性妊娠期特異性肝病,通常發(fā)生于妊娠中晚期[12],與多個膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白或核受體的基因突變有關,如MDR3/ABCB4、 ATP8B1/FIC1、 BSEP/ABCB11、FXR等。皮膚瘙癢是ICP的首發(fā)癥狀,最早出現(xiàn)于手掌和足底,通常于產(chǎn)后48 h內(nèi)緩解,少數(shù)患者可伴有輕度黃疸,分娩后1～2周內(nèi)基本消退。血生化檢查顯示血清總膽汁酸水平升高具有特異性,同時可伴有肝酶的輕度升高[14]。ICP的診斷也是排他性診斷。首先,需要排除引起瘙癢的皮膚疾病和其他的肝膽疾病,并且通過產(chǎn)后監(jiān)測復查進行回顧性診斷。ICP診斷要點如下：(1)孕晚期出現(xiàn)無其他原因可解釋的手掌、足底瘙癢;(2)空腹血清總膽汁酸水平≥10 μmol/L可確診為ICP;(3)若膽汁酸水平正常,但出現(xiàn)無其他原因可解釋的 ALT、AST、GGT水平升高,同時可伴有血清膽紅素水平升高,以直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)為主;(4)臨床癥狀和血清學異常指標多于產(chǎn)后恢復。

3 各肝細胞型膽汁淤積性肝病的治療

3.1 藥物性膽汁淤積的治療 首要治療措施是及時停用可疑的肝損傷藥物。美國食品藥品管理局(food and drug administration,FDA)于2013年制定的停用肝損傷藥物的原則如下：(1)血清 ALT或 AST＞8 ULN;(2)ALT 或 AST＞3 ULN,且 TBIL＞2ULN或國際標準化比率(international normalized ratio,INR)＞1.5;(3)ALT 或 AST＞5 ULN,持續(xù)2周;(4)ALT或 AST＞3 ULN,伴逐漸出現(xiàn)的肝病癥狀如乏力、惡心嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和 /或嗜酸性粒細胞增多(＞5%)。符合上述任意一條則應該考慮停用肝損傷藥物且該原則適用于臨床藥物試驗中出現(xiàn)肝細胞毒性的患者。藥物性膽汁淤積的治療：(1)某些藥物引起的肝損傷可嘗試相關特殊藥物治療,如：考來烯胺散可治療來氟米特引起的肝損傷、N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)可有效緩解對乙酰氨基酚(paracetamol,APAP)所致的肝損傷等;(2)肝細胞保護劑,如甘草酸制劑、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿、S-腺苷-L-蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAMe)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)等,可選擇 1～2種;(3)在所有其他治療無效時可考慮應用糖皮質(zhì)激素,其可用來治療藥物性膽汁淤積性肝炎,但應權(quán)衡利弊及使用激素的不良反應。此外,對于失代償期肝硬化和藥物性肝損傷所致的急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)和亞急性肝衰竭(subacute liver failure,SALF)等重癥患者,則考慮肝移植治療[16]。

3.2 病毒性肝炎并發(fā)膽汁淤積的治療 主要是針對病因進行治療,同時還需要針對膽汁淤積進行相關的治療,但目前還缺乏特效的治療方法。治療原則以保護肝細胞、抑制炎癥反應、改善肝臟微循環(huán)為主。異甘草酸鎂是一種肝細胞保護劑,具有抗炎、保護肝細胞膜和改善肝功能的作用,是臨床常用的肝細胞保護劑[17]。UDCA具有促進膽汁分泌、保護肝細胞、抑制肝細胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)作用,可改善膽汁淤積引起的生化指標異常。SAMe通過膜磷脂和蛋白質(zhì)的甲基化可以影響線粒體和細胞膜的流動性,而轉(zhuǎn)巰基作用能增加肝細胞內(nèi)還原性谷胱甘肽、?；撬峒捌淞蛩岣?可減少對氧自由基介導的肝臟損害,抑制TNF-α表達,從而減輕肝內(nèi)膽汁淤積和肝細胞損害程度[18]。前列腺素 E1(prostaglandin E1,PGE1)可提高肝細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平,拮抗血栓素,擴張小血管,改善肝臟微循環(huán),促進膽汁排泌,減輕肝內(nèi)膽汁淤積[19]。糖皮質(zhì)激素可減輕肝細胞水腫,抑制肝臟組織炎癥,激活核受體PXR,加快膽汁酸轉(zhuǎn)運,快速降低膽汁淤積型病毒性肝炎患者血清膽紅素水平,緩解瘙癢、黃疸等癥狀。對于急性病毒性肝炎患者不建議使用,但對于黃疸超過4周以上者,可考慮糖皮質(zhì)激素的短程經(jīng)驗性治療。

3.3 酒精性肝病并發(fā)膽汁淤積的治療這種情況常常提示預后不良,且營養(yǎng)不良是其常見的并發(fā)癥。因此,進行營養(yǎng)支持治療是關鍵,如補充維生素B、維生素C、維生素K和葉酸,提供高蛋白低脂飲食有助于患者癥狀的改善。ALD的首要治療原則是戒酒,但要注意在戒酒過程中發(fā)生酒精戒斷綜合征。對于不嚴重的酒精性肝炎患者戒酒通常有效。藥物可選擇甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿、還原性谷胱甘肽、SAMe、水飛薊素類、雙環(huán)醇、UDCA等抗炎、降酶、保肝、降黃藥物,但不宜同時應用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負擔和因藥物間相互作用而引起不良反應[11]。美他多辛有助于加速血液中酒精的清除[11]。對于Maddrey評分 ≥32或MELD＞20的嚴重酒精性肝炎患者通常預后差,如無應用糖皮質(zhì)激素禁忌癥,可考慮給予4周療程的潑尼松龍治療;在激素治療1周后,應進行Lille模型評估療效,Lille評分=3.19-0.101×年齡(歲)+0.147×白蛋白(g/L)-0.0165×膽紅素(μmol/L,第 7天)-0.206×(有腎功能不全取1,無腎功能不全取0)-0.0065×膽紅素(μmol/L,開始前)-0.0096×凝血酶原時間(s)。評分＞0.45,提示糖皮質(zhì)激素治療預后不良,＞0.56則提示應結(jié)束糖皮質(zhì)激素治療,評分＜0.45則可繼續(xù)完成4周的糖皮質(zhì)激素治療,然后減量維持2～4周或者停藥[20]。應用糖皮質(zhì)激素治療期間應密切監(jiān)測腎功能和感染指標。對伴有細菌感染者,應及時使用抗生素[11]。對于嚴重的酒精性肝炎肝衰竭可考慮肝移植[20]。

3.4 ICP的治療 治療目標是：(1)緩解皮膚瘙癢癥狀;(2)降低血清總膽汁酸水平;(3)改善異常的肝功能指標;(4)合理延長孕周,改善ICP妊娠結(jié)局[14]。UDCA是治療ICP的一線臨床用藥,可有效緩解瘙癢癥狀,改善ICP患者的肝功能和總膽汁酸水平、降低早產(chǎn)率、改善胎兒結(jié)局,推薦劑量為15 mg.kg-1·d-1,分3次口服[21]。EASL指南推薦UDCA用量為10～20 mg.kg-1·d-1。SAMe為臨床治療ICP的二線用藥,推薦劑量為500 mg口服,2次/d或1 g靜脈滴注,1次/d,療程為12～14 d[22]。對于難治性ICP患者可考慮UDCA與SAMe兩者聯(lián)合治療。此外,產(chǎn)前還可使用維生素K1以減少分娩時出血的風險。

4 肝細胞型膽汁淤積未來治療策略探討

目前,對肝細胞型膽汁淤積的治療手段和療效仍不令人滿意。近年來,隨著對膽汁酸腸肝循環(huán)調(diào)控機制和腸道菌群研究的不斷深入,不少新藥物不斷涌現(xiàn),部分藥物已進入2期或3期臨床試驗階段,已展示出令人鼓舞的療效。這些藥物包括：(1)針對膽汁酸受體配體的藥物：包括針對FXR、PXR、維生素 D受體(vitamin D receptors,VDR)、G蛋白膽汁酸耦聯(lián)受體(G protein coupled bile acid receptor,TGR5)、過氧化物酶體增殖物激活受體 α(peroxisomeproliferators-activated receptor-α,PPARα)等。奧貝膽酸(obeticholic Acid,OCA)、非諾貝特分別為 FXR和 PPARα的激動劑,臨床試驗顯示能明顯改善UDCA應答差的膽汁淤積患者的生化指標[23];(2)FGF19模擬藥物：如 M70(NGM282)可抑制膽汁酸的合成、減輕肝臟炎癥和纖維化[24];(3)膽汁酸腸肝循環(huán)阻斷劑,如膽汁酸結(jié)合樹脂、尖端鈉離子依賴的膽鹽轉(zhuǎn)運體(apical sodium-dependent bile acid transporter,ASBT)阻斷劑(A3384、GSK2330672)可減少有害膽汁酸的腸道攝取,改善膽汁淤積[25];(4)鈉離子-牛磺酸共轉(zhuǎn)運多肽(Na+-taurocholate co-transporting polypeptide,NTCP)阻斷劑可減少肝細胞攝取和排泌膽汁酸,降低膽汁酸介導的炎癥反應[26];(5)新型膽汁酸,如norUDCA是UDCA的同系物,較UDCA側(cè)鏈少一個亞甲基,可抵抗?；撬岷透拾彼岬慕Y(jié)合,易被膽管細胞重吸收回肝血竇和肝細胞,而促進膽管細胞的排泌作用,具有抗增殖、抗炎和抗纖維化作用[27]。?；撬嵝苋パ跄懰?taurine ursodeoxycholic acid,TUDCA)是UDCA的?；撬峤Y(jié)合物,具有抗肝細胞凋亡、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激作用,對膽汁淤積亦有改善作用[28];(6)調(diào)節(jié)腸道菌群的治療策略。腸道菌群是調(diào)控膽汁酸代謝的關鍵因素,而膽汁淤積又可導致腸道菌群的功能和組分改變,并促進某些腸道菌群或其代謝產(chǎn)物、毒素進入肝臟,加重肝損傷和膽汁淤積[29,30]。因此,通過應用抗生素,補充益生菌或益生元/合生元,或糞菌移植恢復腸道微生態(tài)可能是未來治療膽汁淤積性肝病的新方向[9,31]。近期研究顯示腸球菌促進酒精性肝病進展,而特異靶向Cytolysin陽性腸球菌的噬菌體能緩解小鼠酒精性肝損傷,但還需臨床試驗證實[32]。