Lancet N：卒中二級預(yù)防長期雙聯(lián)抗血小板的突破

楊中華

合并頸動脈和顱內(nèi)動脈狹窄或多重血管危險因素的非心源性缺血性卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險很高。對于這一部分患者，綜合預(yù)防治療，包括抗血小板治療，已經(jīng)被證明是有益的。不過，新型抗血小板藥物，比如替格瑞洛和普拉格雷，是治療冠心病很有前景的藥物，在臨床應(yīng)用大約10年了，但是在卒中患者的隨機對照試驗中并未發(fā)現(xiàn)它們優(yōu)于傳統(tǒng)的抗血小板藥物。

不同的抗血小板藥物通過不同的機制發(fā)揮作用，聯(lián)合用藥比單藥能更加有效地預(yù)防卒中。與單獨阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板能夠顯著降低小卒中或高風(fēng)險TIA患者的早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。然而，幾周或幾個月以后，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷降低卒中風(fēng)險的獲益逐漸減弱，因為大出血風(fēng)險高于單藥治療，此時雙聯(lián)抗血小板治療甚至是有害的。

西洛他唑是一種磷酸二酯酶3抑制劑，具有抗血小板、舒張血管、抗炎和抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，并且比其他抗血小板藥物的出血并發(fā)癥更低。隨機對照試驗顯示，西洛他唑能夠降低非心源性缺血性卒中患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，而且其嚴(yán)重出血的風(fēng)險與安慰劑相似，僅為阿司匹林的一半。在一項納入了卒中和其他血栓性疾病的Meta分析中，與安慰劑相比，西洛他唑與更低的總血管事件率和腦血管事件率有關(guān)。在另一項卒中二級預(yù)防的Meta分析中，與阿司匹林相比，西洛他唑與更低的出血性卒中有關(guān)，西洛他唑可降低聯(lián)合終點事件（卒中、心肌梗死和血管性死亡），并且出血的風(fēng)險更低。在日本的指南中，西洛他唑被推薦為非心源性缺血性卒中二級預(yù)防的一線抗血小板藥物。

雙嘧達(dá)莫是另一種磷酸二酯酶抑制劑。與單獨阿司匹林相比，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合阿司匹林僅在隨機后12周慢性期顯著降低缺血性卒中或TIA患者缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并且雙嘧達(dá)莫聯(lián)合阿司匹林增加了大出血的風(fēng)險。

相反，在顱內(nèi)動脈狹窄性卒中患者的小型試驗中，與單藥阿司匹林相比或與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷相比，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林并未增加出血風(fēng)險。在一項藥物洗脫冠狀動脈支架的Meta分析中，與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板方案相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的基礎(chǔ)上增加西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療方案并未增加出血風(fēng)險。因此可推測，在經(jīng)典抗血小板藥物基礎(chǔ)上增加西洛他唑也許能夠提高慢性卒中患者的預(yù)防效果，且不增加出血風(fēng)險。

2019年6月來自日本的Toyoda 等在Lancet Neurology上公布了西洛他唑抗血小板聯(lián)合用藥預(yù)防卒中的研究（Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination，CSPS．com）試驗結(jié)果，目的在于驗證在西洛他唑基礎(chǔ)上聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷（vs阿司匹林或氯吡格雷單藥）是否能夠降低卒中慢性期的缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，并且不增加出血的風(fēng)險。

CSPS．com是一項多中心、開放標(biāo)簽、平行組、隨機對照研究，納入的患者來自日本292家醫(yī)院。納入標(biāo)準(zhǔn)包括年齡20～85歲，治療前8～180 d內(nèi)經(jīng)MRI診斷為非心源性缺血性卒中，簽署知情同意書時正在服用阿司匹林或氯吡格雷單藥。另外患者需要符合以下至少一項高卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)大動脈（直到A2、M2、P2段）狹窄≥50%；顱外動脈（頸動脈、頸內(nèi)動脈、椎動脈、頭臂動脈或鎖骨下動脈）狹窄≥50%；具有以下兩項以上的危險因素，包括年齡≥65歲，高血壓，糖尿病、慢性腎病，外周動脈病，既往缺血性卒中病史，缺血性心臟病病史，吸煙。主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括：有高風(fēng)險心源性卒中的證據(jù)，抗凝治療，MRI禁忌，癥狀性非創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血，任何其他出血性疾病，出血傾向或凝血系統(tǒng)疾病。納入的患者按照1∶1的比例隨機分為兩組：單一治療組，治療方案為阿司匹林81 mg或100 mg，或氯吡格雷50 mg或100 mg，每天1次；雙抗治療組，治療方案為西洛他唑100 mg，每天2次，聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷（同上述劑量）每天1次。治療持續(xù)6個月或以上，最長3．5年。主要療效終點為癥狀性缺血性卒中的首次復(fù)發(fā)。

CSPS．com研究計劃納入4000例患者，因為納入速度太慢，納入了1884例患者后提前終止。從2013年12月13日到2017年3月31日，共1879例患者納入到該意向治療（intention to treat，ITT）分析中，其中雙抗治療組932例，單抗治療組947例。雙抗治療組和單抗治療組的重要基線信息包括：≥2項危險因素的比例分別為90%和89%；顱內(nèi)動脈狹窄為30%和29%；顱外動脈狹窄為12%和14%；隨機時抗血小板治療的藥物，阿司匹林為41%和40%，氯吡格雷為59%和60%；卒中亞型，腔隙性腦梗死為50%和49%，動脈粥樣硬化性為42%和42%，其他或原因不明性為8%和9%；發(fā)病到隨機的平均時間為27 d和25 d。

在平均1．4年的隨訪中，雙抗治療組和單抗治療組缺血性卒中發(fā)生率分別為3%（每年2．2%）和7%（每年4．5%）（HR0．49，95%CI0．31～0．76，P=0．0010）。雙抗治療組和單抗治療組發(fā)生嚴(yán)重或威脅生命出血的年發(fā)生率分別為0．6%（8例）和0．9%（13例）（HR0．66，95%CI0．27～1．60，P=0．35）。兩組任何類型不良事件發(fā)生率類似；嚴(yán)重不良事件（10%vs15%）和出血事件（4%vs4%）也相似。胃腸道出血是最常見的出血類型，雙抗治療組和單抗治療組皆為9例，不足1%。雙抗治療組心悸或心動過速和頭痛發(fā)生率更高。

最終作者認(rèn)為對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險的缺血性卒中患者，與單獨阿司匹林或氯吡格雷相比，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷可降低缺血性卒中復(fù)發(fā)率，嚴(yán)重或威脅生命出血的風(fēng)險與單抗治療相似。

文獻(xiàn)出處：TOYODA K，UCHIYAMA S，YAMAGUCHI T，et al.Dual antiplatelet therapy using cilostazol for secondary prevention in patients with high-risk ischaemic stroke in Japan：a multicentre，open-label，randomised controlled trial[J].Lancet Neurol，2019，18（6）：539-548.