于凱田，柏 芳，陳 霞，周 曉

(1.山東省新泰市第二人民醫(yī)院：a藥劑科； b婦科，山東 新泰 271219；2.山東新礦集團(tuán)協(xié)莊煤礦醫(yī)院眼科，山東 新泰 271200；3.山東醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)院，山東 濟(jì)南 271000)

流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率不斷上升，具有較高的死亡率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生命健康[1，2]。隨著抗血管生成藥物的不斷發(fā)展，作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor，VEGFR)信號(hào)通路的抗腫瘤藥物受到臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注[3]。阿帕替尼作為一種VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，在肺癌、直腸癌、肝癌等惡性腫瘤治療方面療效顯著。但是，應(yīng)用阿帕替尼治療惡性腫瘤，會(huì)出現(xiàn)高血壓、手足綜合征、出血、皮膚過(guò)敏等不良反應(yīng)，尤其是高血壓發(fā)病率高達(dá)36.17%[4，5]。本文分析阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發(fā)性高血壓的相關(guān)因素，旨在為改善患者預(yù)后提供一定參考依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年5月至2019年5月山東省新泰市第二人民醫(yī)院經(jīng)口服阿帕替尼(生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140103)治療的老年惡性腫瘤患者115例，其中男59例，女56例，年齡65～84歲[(73.26±3.15)歲]，腫瘤類型：非小細(xì)胞肺癌23例、合并腎癌20例、其他72例(胃癌15例、結(jié)直腸癌15例、食管癌16例、乳腺癌12例、膽管癌8例、肺癌6例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為惡性腫瘤；②年齡≥65歲且≤85歲；③既往無(wú)原發(fā)性高血壓病史；④患者知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整；②精神疾病者。依據(jù)《藥源性高血壓》[5]標(biāo)準(zhǔn)：①安靜狀態(tài)下，收縮壓>140 mmHg，舒張壓>90 mmHg，且測(cè)得3次雙側(cè)血壓對(duì)比核實(shí)一致。②伴有頭痛、頭暈、心悸、失眠、水腫等臨床表現(xiàn)；③血壓升高及臨床癥狀與阿帕替尼有一定時(shí)間關(guān)系；④從阿帕替尼藥理作用推測(cè)有致高血壓的可能；⑤有阿帕替尼或與其他藥物合用致高血壓的報(bào)道。根據(jù)是否繼發(fā)高血壓，分為觀察組55例(繼發(fā)高血壓組)和對(duì)照組60例(無(wú)繼發(fā)高血壓組)，兩組患者性別、病理類型等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法收集患者性別、吸煙史、手術(shù)史、化療史、放療史、BMI、腫瘤類型、病理類型，體能狀態(tài)(ECOG)評(píng)分、藥物劑量。比較兩組阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素Logistic回歸分析阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組性別、手術(shù)史、化療史、放療史、ECOG評(píng)分和病理類型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；吸煙史、BMI、腫瘤類型、藥物劑量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較 [n(%)]

2.2 多因素Logistic回歸分析阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析顯示，吸煙史、BMI、腫瘤類型、藥物劑量為阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素

3 討論

阻斷心血管的生成或抑制腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是抗惡性腫瘤的理想方案[6]。目前，抗血管生成藥物已廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的治療中。阿帕替尼作為一種VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游神經(jīng)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，刺激內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移、增殖，降低毛細(xì)血管密度，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[7～9]。但是，由于阿帕替尼在抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中，也影響了正常血管的生成，出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、手足綜合征等并發(fā)癥，其中以高血壓最常見，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[10～12]。分析阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發(fā)性高血壓的相關(guān)因素具有重要意義。

本文研究表明，吸煙史、BMI、腫瘤類型、藥物劑量為阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素。吸煙可刺激機(jī)體釋放多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)，使心肌收縮力增加，同時(shí)尼古丁可損害血管內(nèi)皮，加重動(dòng)脈硬化，增加心肌耗氧。研究顯示，阿帕替尼造成血管收縮，血管內(nèi)皮損傷、凋亡，使血管密度降低，外周血管阻力增加。同時(shí)阿帕替尼抑制VECF通路，血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化，從而引起血壓升高[13，14]。研究發(fā)現(xiàn)，以BMI值按<24、24～27.9與≥28標(biāo)準(zhǔn)劃分，某市居民BMI與高血壓發(fā)病率依次為22.3%、74.6%、94.3%，提示高血壓發(fā)病率隨著BMI值增加呈上升趨勢(shì)[15]。腎癌是阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素，阿帕替尼能與腎小球內(nèi)受體相結(jié)合，影響腎臟血管收縮，血容量增加，造成腎臟毛細(xì)血管無(wú)法正常生長(zhǎng)、增殖，出現(xiàn)腎小球硬化，引起高血壓[16，17]。在阿帕替尼抗惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)中，安慰劑組，阿帕替尼850 mg qd組，阿帕替尼425 mg bid組的高血壓發(fā)生率依次為4.17%、36.28%、39.13%，顯示阿帕替尼用藥劑量是引起高血壓的危險(xiǎn)因素[18，19]，阿帕替尼與VEGFR-2結(jié)合，影響信號(hào)傳導(dǎo)通路，造成原癌基因的激活和抑癌基因失活而過(guò)度表達(dá)，從而引起繼發(fā)性高血壓。

綜上所述，阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發(fā)性高血壓危險(xiǎn)因素較多，尤其是吸煙、肥胖、腎癌及高阿帕替尼用藥的患者，應(yīng)制定針對(duì)性防治措施，以降低繼發(fā)性高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究局限性在于納入樣本較少，未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，今后需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行深入研究。