骨生物材料通過細(xì)胞途徑降解的研究進(jìn)展

焦鑫，王棟梁，干耀愷

·綜 述·

骨生物材料通過細(xì)胞途徑降解的研究進(jìn)展

焦鑫1，王棟梁2，干耀愷1

1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院骨科 上海市骨科內(nèi)植物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200011 2 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院骨科，上海 200092

生物材料作為移植物已廣泛應(yīng)用于骨組織修復(fù)，在應(yīng)用生物材料時(shí)需要考慮材料各個(gè)方面的性能，如生物兼容性、力學(xué)強(qiáng)度、可塑性等。材料的可降解性也是骨修復(fù)材料不得不考慮的方面。既往研究表明，生物材料可以通過物理、化學(xué)和生物三種方式進(jìn)行降解。在材料的生物降解過程中，經(jīng)細(xì)胞途徑降解是其中重要的一環(huán)。這種降解途徑主要是通過巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞的生物學(xué)行為及其所分泌的生物活性氧、酶、酸性代謝物等作用機(jī)制進(jìn)行。認(rèn)識(shí)細(xì)胞作用對(duì)生物材料的降解有助于更好地理解細(xì)胞的生物學(xué)行為，精準(zhǔn)設(shè)計(jì)、制造更合理的骨修復(fù)材料，既利于材料植入時(shí)的初始穩(wěn)定，也可以符合材料降解與新骨形成的匹配，促進(jìn)骨再生和骨修復(fù)。

生物材料，細(xì)胞途徑，降解，巨噬細(xì)胞，骨修復(fù)

隨著骨修復(fù)技術(shù)的快速發(fā)展，對(duì)可植入生物材料的要求也不斷提高。理想的生物材料應(yīng)具備[1-3]以下幾個(gè)特點(diǎn)：良好的生物兼容性；良好的生物降解性 (圖1)；具有三維立體多孔結(jié)構(gòu)、可塑性和一定的生物強(qiáng)度；良好的細(xì)胞-材料界面；支架材料易于消毒、保存，且消毒后材料內(nèi)部結(jié)構(gòu)完整。目前，生物材料主要分為天然材料、人工合成材料及復(fù)合材料3類。天然材料包括天然骨、天然高分子聚合物、珊瑚骨[4]。人工合成材料包括生物陶瓷、高分子聚合物及金屬材料[5]。復(fù)合材料是指兩種或兩種以上材料復(fù)合形成的材料或材料與其他物質(zhì) (生長(zhǎng)因子、無機(jī)物等) 復(fù)合形成的材料[6]。

其中，生物材料的降解性成為骨再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域評(píng)價(jià)生物材料一項(xiàng)極其重要的指標(biāo)。生物材料在體內(nèi)的降解機(jī)制主要包括物理降解、化學(xué)降解及生物降解。物理降解通常包括磨損、斷裂、碎裂[7]、溶解等過程?；瘜W(xué)降解包括水解[8-9]和腐蝕[10]。生物降解主要包括各種細(xì)胞、細(xì)胞產(chǎn)物等參與的材料降解過程。生物材料降解受多種因素影響，主要分為材料因素及微環(huán)境因素兩大類。材料因素包括材料的成分、體積、形狀、孔隙率等。微環(huán)境因素包括pH、離子、細(xì)胞、血管、神經(jīng)等。除此之外，生物材料作為非自體移植物，在移植入體內(nèi)后可能會(huì)產(chǎn)生排異反應(yīng)，Klopfleisch等在關(guān)于生物材料在體內(nèi)引起的排異反應(yīng)病理的綜述[11]中將排異反應(yīng)分為5個(gè)階段：①蛋白吸附期，②急性炎癥期，③慢性炎癥期，④異物巨細(xì)胞形成期，⑤纖維化或纖維包膜形成期，并提到在異物巨細(xì)胞形成期，異物巨細(xì)胞形成后會(huì)產(chǎn)生許多生物活性物質(zhì)，如生物活性氧 (ROS)、降解酶及酸等，這些都會(huì)導(dǎo)致生物材料的降解，甚至移植失敗。本文對(duì)骨科可降解生物材料通過細(xì)胞途徑降解的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 經(jīng)細(xì)胞途徑生物陶瓷的體內(nèi)降解

生物陶瓷按生物學(xué)性能分類為生物惰性陶瓷及生物活性陶瓷，生物惰性陶瓷化學(xué)性能穩(wěn)定，幾乎不與周圍組織液發(fā)生反應(yīng)，在體內(nèi)不易降 解[12]，如氧化鋯、氧化鋁等，生物活性陶瓷在體內(nèi)可部分降解或全部降解，有良好的骨誘導(dǎo) 性[12]，如生物活性玻璃、羥基磷灰石 (HA) 陶瓷、磷酸三鈣 (TCP) 等[13]。生物陶瓷具有良好的生物相容性、力學(xué)相容性、穩(wěn)定的理化性質(zhì)等優(yōu) 點(diǎn)[14]，但同時(shí)也有脆性高、骨誘導(dǎo)性差等缺點(diǎn)[15]。目前廣泛使用的生物陶瓷是羥基磷灰石、磷酸三鈣等鈣磷生物陶瓷 (Ca-P生物陶瓷)。

Ca-P生物陶瓷降解與細(xì)胞的生物學(xué)行為 (細(xì)胞接觸行為的生物降解) 及細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì) (細(xì)胞旁分泌作用的化學(xué)降解) 有關(guān)。一方面與巨噬細(xì)胞的生物學(xué)行為——胞吞作用及胞吐作用有關(guān)。Lu等[7]提出，在Ca-P生物陶瓷的細(xì)胞途徑降解過程中，巨噬細(xì)胞或多核巨細(xì)胞在遇到材料顆粒后被活化，通過胞吞作用吞噬材料顆粒。而對(duì)于體積較大的材料顆粒，巨噬細(xì)胞或多核巨細(xì)胞可以黏附顆粒，胞吐出溶酶體內(nèi)容物至微環(huán)境中，引起細(xì)胞外降解。另一方面與細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)如生物活性氧、酸性酶及其他酸性代謝物有關(guān)，Ma等在對(duì)添加Li的磷酸鈣的研究[16]中發(fā)現(xiàn)添加低劑量Li磷酸鈣在與MG63人成骨肉瘤細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)降解更高效，這可能是因?yàn)榧?xì)胞釋放的酸性代謝產(chǎn)物或酸性酶加速了支架的降解，而Li離子的釋放促進(jìn)了MG63細(xì)胞增殖，從而引起更多的酸性物質(zhì)的產(chǎn)生。

Ca-P支架的降解主要與下列兩方面因素有關(guān)[17]：1) 材料的理化性質(zhì)，如多孔性、孔隙形狀、比表面積、斷裂、離子交換等。Barba等在關(guān)于材料的納米結(jié)構(gòu)及微孔結(jié)構(gòu)對(duì)材料骨誘導(dǎo)性影響的研究[18]中，將CDHA-Foam (鈣缺乏羥基磷灰石泡沫支架)、CDHA-Rob-250 (利用robocasting技術(shù)打印的鈣缺乏羥基磷灰石支架，制作噴嘴內(nèi)徑為250 μm)、CDHA-Rob-450 (利用robocasting技術(shù)打印的鈣缺乏羥基磷灰石支架，制作噴嘴內(nèi)徑為450 μm)、BCP-Foam (磷酸二鈣泡沫支架) 及β-TCP-Foam (β-磷酸三鈣泡沫支架) 5種材料肌內(nèi)降解情況進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，6周時(shí)CDHA-Foam降解率超過20%，其他4種材料的降解率均小于10%，而12周時(shí)，CDHA-Foam及β-TCP-Foam的降解率相似，約為40%，但其他3種材料的降解率均小于20%。在對(duì)5種材料的微觀結(jié)構(gòu)、孔隙率及比表面積等方面進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，CDHA-Foam的高降解率是由于其晶體顆粒直徑為納米級(jí)，導(dǎo)致其比表面積 (38.49 m2/g) 大；BCP-Foam的降解率低，是由于燒結(jié)HA的低溶解度及其微觀結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的比表面積(0.42 m2/g) 小，這說明鈣磷生物陶瓷的降解速率與材料的比表面積呈正相關(guān)。而CDHA-Foam與CDHA-Rob之間的對(duì)比表明，盡管二者的化學(xué)成分相同，納米結(jié)構(gòu)(總孔隙度：CDHA-Foam 76.5%，CDHA- Rob-250 65.4%，CDHA-Rob-450 64.8%；孔隙率：CDHA-Foam 49.5%；CDHA-Rob-250 48.7%，CDHA-Rob-450 46.5%)及比表面積 (CDHA-Foam 38.49 m2/g，CDHA-Rob-250 32.35 m2/g，CDHA- Rob-450 32.02 m2/g) 相似，但由于CDHA-Foam的孔隙為凹狀孔隙，而Robocast支架的孔隙為凸?fàn)罾庵慰紫?，?dǎo)致CDHA-Foam孔隙中的多核破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的數(shù)量比Robocast支架多，故推測(cè)CDHA-Foam的降解速度比CDHA-Rob快，這說明鈣磷生物陶瓷的降解速率與材料的孔隙形狀有關(guān)。2) 細(xì)胞活性，例如，由巨噬細(xì)胞及多核巨細(xì)胞產(chǎn)生的生物活性氧及酸性環(huán)境。Barba等在對(duì)CDHA-Foam及CDHA-Rob的骨內(nèi)降解研究[19]中發(fā)現(xiàn)，6周時(shí)二者降解率基本一致，12周時(shí)CDHA-Foam的降解率約為CDHA-Rob的4倍。同時(shí)可以觀察到CDHA-Foam中的所含破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的數(shù)量比CDHA-Rob多，尤其是12周時(shí)。還可以觀察到多核破骨細(xì)胞樣細(xì)胞對(duì)材料的腐蝕，且12周時(shí)CDHA-Foam的凹形孔隙中的破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的數(shù)量比CDHA-Rob的凸形孔隙多得多，這表明CDHA的降解是一個(gè)由細(xì)胞介導(dǎo)的過程，而非被動(dòng)過程，且孔隙的結(jié)構(gòu)對(duì)破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的活性及材料的降解有重要影響——CDHA- Foam的凹形孔隙為巨噬細(xì)胞提供了充足的空間，并利于破骨細(xì)胞生成。反過來，活化破骨細(xì)胞分泌的成骨生長(zhǎng)因子 (BMPS、Wnts、S1P、OSM、PDGF-BB、CTHRC1) 及破骨細(xì)胞吸收CaP材料釋放的鈣離子及磷酸根離子，不僅可以引起成骨細(xì)胞活化，也可以引起間充質(zhì)干細(xì)胞分化成骨形成細(xì)胞，最終導(dǎo)致新骨生成。結(jié)合之前的研究不難發(fā)現(xiàn)，6周時(shí)CDHA-Foam肌內(nèi)降解速率比CDHA-Rob快很多，而骨內(nèi)降解速率無明顯區(qū)別，這可能是因?yàn)榧?nèi)與骨內(nèi)的炎癥瀑布反應(yīng)及其所導(dǎo)致的細(xì)胞微環(huán)境不同，同時(shí)還受不同組織的機(jī)械刺激影響。

2 經(jīng)細(xì)胞途徑高分子生物材料的體內(nèi)降解

高分子生物材料分為天然高分子生物材料及合成高分子生物材料。天然高分子材料是自然界中的高分子材料，如纖維素、明膠、幾丁質(zhì)等；合成高分子材料是人工合成的高分子材料，常見的有聚乳酸 (Polylactic acid，PLA)、聚乙烯 (Polyethylene，PE)、聚己內(nèi)酯 (Polycaprolactone，PCL) 等。高分子生物材料具有可降解性、良好的細(xì)胞相容性、容易塑形等優(yōu)點(diǎn)[4]，但同樣也具有其降解產(chǎn)物對(duì)微環(huán)境有一定影響、機(jī)械強(qiáng)度不足，易引起免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)[4]、降解速率過快[20]等缺點(diǎn)。由于高分子材料降解速率較快，對(duì)骨修復(fù)缺乏足夠的支撐作用，因此直接應(yīng)用高分子材料的效果較差，往往需要加入其他材料進(jìn)行優(yōu)化[20]。

高分子生物材料由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，其降解往往由細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)介導(dǎo)。在對(duì)高分子生物材料的細(xì)胞降解研究中發(fā)現(xiàn)，周圍細(xì)胞可分泌多種生物活性物質(zhì)，促進(jìn)高分子生物材料的降解。因高分子生物材料主要為有機(jī)高分子生物材料，故其降解多由各種酶參與，如溶菌酶，溶菌酶可作用于肽聚糖并水解連接N-乙酰胞壁酸和N-乙酰葡糖胺4號(hào)碳原子的糖苷鍵，使底物分子呈應(yīng)變構(gòu)象，在這種狀態(tài)下，糖苷鍵斷裂[9]。上述機(jī)制往往發(fā)生于天然高分子生物材料，如在幾丁質(zhì)材料降解過程中，細(xì)胞分泌的溶菌酶可作用于幾丁質(zhì)的β-1,4-糖苷鍵，引起幾丁質(zhì)的降 解[9]。如MMP (Matrix metalloproteinase，基質(zhì)金屬蛋白酶)，在對(duì)明膠支架的降解研究中，Daviran等[21]觀察到人間充質(zhì)干細(xì)胞 (Human mesenchymal stem cell，hMSC) 分泌的MMP在明膠支架降解中起關(guān)鍵作用，而細(xì)胞骨架張力的牽拉對(duì)降解的作用較小。支架的降解并不是從細(xì)胞周圍開始，并且隨著距離增加，肽鍵交聯(lián)密度逐漸降低。MMP家族中，起主要降解作用的是MMP-13[22]。

高分子生物材料的分子結(jié)構(gòu)往往為鏈狀，其降解機(jī)制分為隨機(jī)斷鏈和鏈端切斷[23]。絲素蛋白是從蠶絲中提取的天然高分子纖維蛋白，絲素蛋白可以與羥基磷灰石形成復(fù)合材料用作骨組織支架材料。絲素蛋白中有較多的羥基和羧基，可以與鈣離子緊密結(jié)合，加速羥基磷灰石的礦化結(jié)晶，加速誘導(dǎo)骨的生成[24]。以往的研究認(rèn)為，絲素蛋白的降解主要依賴于酶滲透入蛋白的非結(jié)晶部分，導(dǎo)致其斷裂產(chǎn)生小的結(jié)晶碎片[25]。Panda等[25]證實(shí)，絲素蛋白的β折疊結(jié)構(gòu)可以增加絲素蛋白對(duì)酶的抵抗，降低降解速率，并對(duì)絲素蛋白的降解進(jìn)行了深入的闡釋：蛋白酶ⅪⅤ作用于非晶態(tài)部分的親水位點(diǎn)，使絲素蛋白非晶體部分?jǐn)嗔?，形成含晶體疏水的小片段，水分子擴(kuò)散入絲素蛋白小片段與蛋白的負(fù)電荷相互作用產(chǎn)生離子-偶極子，從而減少了分子間及分子內(nèi)的摩擦，從而使其降解。

高分子材料的降解受多方面因素影響。Panda等的研究[25]表明絲素蛋白的降解受親水氨基酸數(shù)量 (親水氨基酸數(shù)量與降解速率正相關(guān))、晶體與非晶體部分的比例 (非晶體比例與降解速率正相關(guān))、材料多孔性、材料表面積影響。聚亞安酯在組織工程中有廣泛應(yīng)用，如軟組織工程方面可以用作心肌[26]、血管壁[27]、肌腱[28]、軟骨[29]等，而在硬組織工程方面，可用于骨復(fù)合材料[30]。 Xu等[8]報(bào)道了還原型谷胱甘肽 (GSH) 可以加快含二硫鍵聚亞安酯 (Polyurethane-SS，PU-SS) 的降解，這與二硫鍵增加了材料對(duì)還原劑的敏感性有關(guān)，且二硫鍵含量與降解速率正相關(guān)。

在對(duì)高分子生物材料降解研究的同時(shí)，研究技術(shù)也在不斷進(jìn)步。Sch?ne等利用Langmuir單層分子技術(shù)對(duì)高分子材料降解的研究[23]后發(fā)現(xiàn)，將高分子單層分子材料 (聚酯纖維) 的降解機(jī)制分為隨機(jī)斷鏈及鏈端切斷，通過將表面積的變化量作為降解的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)斷鏈的表面積變化量呈指數(shù)型增長(zhǎng)，而末端切斷的表面積變化量呈線性增長(zhǎng)。該技術(shù)主要對(duì)聚酯纖維降解進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其降解受材料成分、降解基質(zhì)及其pH影響。在對(duì)聚乳酸 (PLA) 降解的研究中發(fā)現(xiàn)，堿性pH (10.7) 可以加速PLA的降解，而在酸性環(huán)境 (pH為1.9和3.5) 中100 min內(nèi)PLA未降解。非晶體態(tài)、低分子量、親水基團(tuán)多均會(huì)加快材料的降解。在對(duì)高分子材料體內(nèi)降解的檢測(cè)上，Wang等[31]發(fā)現(xiàn)高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法 (High performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry/mass spectrometry，HPLC-MS/MS) 是一種監(jiān)測(cè)玉米醇溶蛋白生物材料降解的有效方法。玉米醇溶蛋白多孔支架植入后會(huì)引起血漿及不同器官內(nèi)的氨基酸濃度改變，HPLC-MS/MS可有效檢測(cè)出濃度的變化。玉米醇溶蛋白支架植入鼠體內(nèi)后，不同器官內(nèi)的某些氨基酸可維持在較高水平，稱為特異氨基酸，如心臟內(nèi)的絲氨酸，肝臟內(nèi)的組氨酸及精氨酸，脾臟內(nèi)的脯氨酸，肺內(nèi)的谷氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、絲氨酸、丙氨酸，以及腎臟內(nèi)的谷氨酰胺，因此，可以利用HPLC-MS/MS技術(shù)檢測(cè)器官內(nèi)氨基酸的濃度變化，以反映支架的降解程度。

3 經(jīng)細(xì)胞途徑復(fù)合材料的體內(nèi)降解

復(fù)合材料包括不同生物材料的復(fù)合、生物材料與生長(zhǎng)因子的復(fù)合、生物材料與無機(jī)物的復(fù)合[6]3大類。復(fù)合材料是兩種或兩種以上材料或材料與其他物質(zhì)的復(fù)合，故力學(xué)性質(zhì)、生物相容性、生物降解性等與單一材料有較大不同，其降解也不是單一材料降解的簡(jiǎn)單相加，因?yàn)椴牧吓c材料之間對(duì)降解作用也有相互影響。對(duì)復(fù)合材料通過細(xì)胞途徑的降解研究，因材料的復(fù)雜性限制目前多局限于細(xì)胞與材料共培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)。

在有生物陶瓷參與的復(fù)合材料中，巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞參與其降解。Zhong在CaCO3/羥基磷灰石(HA) 復(fù)合材料的降解研究[17]中，觀察到在碳酸鈣/藻酸鈉及羥基磷灰石/藻酸鈉材料周圍有巨噬細(xì)胞及組織纖維，這對(duì)材料的降解起了重要作用。巨噬細(xì)胞的吞噬作用及其釋放的細(xì)胞因子可以加速材料降解的速率。Zhang等在對(duì)介孔鎂硅酸鈣生物玻璃纖維/醇溶蛋白/聚己酸內(nèi)酯復(fù)合材料的研究[32]中，發(fā)現(xiàn)該材料在體內(nèi)的降解速度快于其在體外降解速度，故認(rèn)為材料在體內(nèi)的降解受溶解及細(xì)胞降解兩方面控制。對(duì)納米多孔透輝石生物玻璃/醇溶蛋白復(fù)合材料的研究[33]中，也發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)的降解、溶解與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的降解有關(guān)。

而在高分子生物材料參與的復(fù)合材料中，細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)如酶介導(dǎo)其降解。Li等在對(duì)微米羥基磷灰石/幾丁質(zhì) (microHA/CS) 及納米羥基磷灰石/幾丁質(zhì) (nanoHA/CS) 多孔支架的酶解研究[34]中，將microHA/CS、nanoHA/CS與溶解酵素共培養(yǎng)，1周、2周、4周、6周后計(jì)算支架重量的減少率。結(jié)果提示，二者降解率在4周前較低，4周時(shí)約為10%，4周后降解速率均明顯加快，8周時(shí)降解率約為30%。除此之外，5周前microHA/CS的降解率高于nanoHA/CS，5周之后相反。支架置入溶菌酶的溶液中后，在降解之前，水分子首先擴(kuò)散入CS，使CS膨脹。之后溶菌酶與CS的活性位點(diǎn)結(jié)合，切斷CS的β-1,4-N-乙酰葡糖胺基及葡糖胺基，更多的CS大分子暴露出來，降解速率加快。最后，HA顆粒暴露出來，支架變薄，多孔結(jié)構(gòu)被破壞，支架坍塌并破壞。

復(fù)合材料與單純材料相比，材料成分的添加可引起材料降解速率的改變。Mutch等在對(duì)表面修飾的可降解聚合物材料研究進(jìn)行總結(jié)[35]時(shí)，提到氨解及聚乙二醇化聚己內(nèi)酯 (PCL)、富馬酸聚丙烯酯涂層的PCL的酶解速率，及陶瓷涂層的聚乳酸-羥基乙酸共聚物、明膠修飾的聚乳酸 (PLA)、水解化的聚己內(nèi)酯的降解速率，比單純聚酯纖維材料的降解速率快。Yu等在對(duì)膠原/二氧化硅混合水凝膠進(jìn)行研究[36]時(shí)發(fā)現(xiàn)，以四甲氧基硅烷 (TMOS) 和膠原 (Collagen) 為原材料制作水凝膠，當(dāng)Collagen與TMOS的質(zhì)量比為90∶10記作Col-10S，質(zhì)量比為80∶20時(shí)記作Col-20S，進(jìn)行降解實(shí)驗(yàn)時(shí)，將Collagen、Col-10S、Col-20S分別加入含Ⅰ型膠原酶的緩沖液中，120 min后，Collagen質(zhì)量減少率為100%，Col-10S為89%，Col-20S為65%。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，硅比例增高會(huì)加強(qiáng)膠原對(duì)膠原酶的抵抗作用。復(fù)合材料的形式多種多樣，目前對(duì)于復(fù)合材料對(duì)降解速率的影響尚無統(tǒng)一定論，因此，控制復(fù)合材料的降解速率仍有較大的困難。

4 總結(jié)與展望

隨著對(duì)生物材料降解的深入研究，目前細(xì)胞在骨生物材料降解中的作用機(jī)制可歸納為兩個(gè)方面：細(xì)胞接觸行為的生物降解和細(xì)胞旁分泌作用的化學(xué)降解。一方面細(xì)胞可以通過與材料顆粒接觸，胞吞材料顆粒，在細(xì)胞內(nèi)的溶酶體中降解；或通過與大材料顆粒形成細(xì)胞-顆粒接觸區(qū)，釋放酸性物質(zhì)進(jìn)行降解。另一方面，細(xì)胞可以分泌生物活性氧、酶、酸性代謝物等生物活性物質(zhì)，直接與生物材料進(jìn)行一系列反應(yīng) (如與生物陶瓷可直接發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或者切斷高分子生物材料的鍵進(jìn)行降解等)。

總之，依靠骨生物材料的降解與替代的骨組織工程再生應(yīng)該滿足以下幾點(diǎn)。1) 合適的力學(xué)強(qiáng)度維持初始結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。與復(fù)合材料相比，單純的生物陶瓷脆性較高，而高分子生物材料又硬度不足。精細(xì)設(shè)計(jì)的復(fù)合材料則可以既具有良好的力學(xué)強(qiáng)度，又有較好的韌性便于操作，但與此同時(shí)，復(fù)合材料成分的復(fù)雜性也可能使降解速率的調(diào)控變得困難。2) 植入材料的降解與自體新骨形成的完美匹配，即兩個(gè)過程相偶聯(lián)。自體骨組織的最終替代修復(fù)是骨組織工程再生的終極目標(biāo)。這需要更精準(zhǔn)地把控骨生物材料在體內(nèi)的降解速率與新骨形成速率的平衡。是從植骨區(qū)的周邊逐步向中心進(jìn)行降解替代還是在維持一定初始穩(wěn)定的框架結(jié)構(gòu)下形成“星星之火”即多點(diǎn)多部位的同時(shí)進(jìn)行降解替代，這對(duì)于縮短骨修復(fù)的時(shí)間有重大意義。干細(xì)胞技術(shù)[37]的引入可能為設(shè)計(jì)、制備更合理的骨生物修復(fù)材料、促進(jìn)骨組織的再生帶來更有價(jià)值的臨床意義。3) 良好的生物相容性。骨生物材料無毒、安全，更利于經(jīng)細(xì)胞途徑降解。單核-巨噬細(xì)胞系及其所分化的細(xì)胞 (如破骨細(xì)胞等) 是生物材料體內(nèi)降解的主力軍，在植入材料后，可以通過加入相關(guān)物質(zhì)活化或抑制單核-巨噬細(xì)胞系，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)材料降解速率的加快或減慢的調(diào)控；也可以加入細(xì)胞因子等物質(zhì)活化或抑制破骨和成骨細(xì)胞，使得材料降解與新骨形成平衡?？梢姡砬寮?xì)胞對(duì)材料降解的作用機(jī)制，可以為調(diào)控骨修復(fù)材料的降解提供更豐富的選擇和指導(dǎo)。

目前，對(duì)于細(xì)胞在材料降解中的作用研究仍存在如下不足：對(duì)于生物材料的細(xì)胞途徑降解較多局限在細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而相關(guān)機(jī)制研究，尤其是分子層面的研究還比較缺乏。今后對(duì)于生物材料通過細(xì)胞途徑的降解研究可以更加深入到機(jī)制 (如分子、信號(hào)通路) 層面。這有助于更好理解細(xì)胞的生物學(xué)行為，設(shè)計(jì)、制造更合理的組織修復(fù)的生物材料，不但利于材料植入時(shí)的初始穩(wěn)定，也符合材料降解與新骨形成相匹配的時(shí)間和能力，促進(jìn)骨再生和骨修復(fù)。

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Progress on cell-mediated degradation of bone materials

Xin Jiao1, Dongliang Wang2, and Yaokai Gan1

1 Shanghai Key Laboratory of Orthopaedic Implants, Department of Orthopaedic Surgery, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China 2 Department of Orthopaedic Surgery, Shanghai Xinhua Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China

Biomaterials have been widely used as bone grafts for bone tissue repair. The application of biomaterials needs to consider various aspects of material properties such as biocompatibility, mechanical strength and plasticity. It is also necessary for bone repair to consider the degradability of materials. Previous studies have shown that biomaterials can be degraded by physical, chemical and biological ways. Cell-mediated degradation is an important part of the biodegradation process of materials, mainly carried out by the biological behavior of macrophages and osteoclasts and reactive oxygen species, enzymes and acidic metabolites secreted by them. Illustration of cell-mediated degradation of biological materials helps us understand the biological behavior of cells better, to accurately design and manufacture more effective bone repair materials, which is conducive to initial stability during material implantation, in line with the consistence of material degradation and new bone formation, promoting bone regeneration and bone repair.

biomaterial, cell-mediated pathway, degradation, macrophage, bone repair

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May 6, 2019;

June24, 2019

Supported by: The Clinical Research Plan of SHDC(No.16CR3099B), The Clinical Research Program of 9th People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University(No. JYLJ015),The Class Ⅳ Peak Subject Program of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (No.GXQ03).

Yaokai Gan. Tel: +86-21-53315730; Fax: +86-21-63139920; E-mail: ganyk2004@126.com

上海申康醫(yī)院發(fā)展中心臨床創(chuàng)新三年行動(dòng)計(jì)劃(No.16CR3099B)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院臨床研究助推計(jì)劃 (No.JYLJ015)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ⅳ類高峰學(xué)科項(xiàng)目 (No.GXQ03) 資助。

10.13345/j.cjb.190172

(本文責(zé)編 郝麗芳)