莊麗麗,劉海梅,李國民,張濤,李一帆,管皖珍,孫利
(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科,江蘇 南京 210000;2.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 風(fēng)濕科,上海 200000)
白塞病(Beh?et’s disease,BD)是一種慢性、高復(fù)發(fā)性的炎癥性血管炎。該病可累及全身多系統(tǒng),起病形式多樣,可表現(xiàn)為反復(fù)口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚損害(紅斑、結(jié)節(jié)、膿皰等)、葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈瘤、靜脈血栓、胃腸道炎癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等。神經(jīng)系統(tǒng)和眼部受累易致殘,而大血管受累引起的多血管栓塞和肺動(dòng)脈瘤是其致死的首要因素。BD任何年齡段均可發(fā)病,多于30歲后起病,各國發(fā)病率不同,土耳其發(fā)病率最高,約為420/100 000[1]。起病年齡≤16歲為兒童BD,占BD總?cè)巳旱?%~5%[2]。新生兒起病的BD更為罕見,僅有少數(shù)個(gè)案報(bào)道。BD在新生兒中首發(fā)癥狀較為單一,臨床認(rèn)識(shí)不足,加之BD本身缺乏特異性診斷的血液免疫指標(biāo),容易誤診,而且BD累及神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)可致殘、致死。因此,作者結(jié)合自身發(fā)現(xiàn)與已報(bào)道的新生兒BD臨床病例,探索該特殊年齡段BD的臨床特征,以期提高臨床認(rèn)識(shí),為其臨床診療提供參考依據(jù)。
收集2020年5月31日前報(bào)道的新生兒白塞病臨床病例報(bào)告及復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院診斷的1例病例的臨床資料,包括年齡、性別、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、人類白細(xì)胞抗原(human leukocyteantigen,HLA)檢查、針刺反應(yīng)試驗(yàn)、母親BD史、治療、隨訪等信息。
在PubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫中,以“neonatal-onset Beh?et’s disease”“infant Beh?et’s disease”和“neonatal Beh?et’s disease”為關(guān)鍵詞,合并去重后共檢索出英文文獻(xiàn)89篇,經(jīng)文獻(xiàn)全文閱讀篩選出11篇用于數(shù)據(jù)分析。
在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中,以“新生兒白塞病”為關(guān)鍵詞,合并去重后檢索出中文文獻(xiàn)1篇,此篇文獻(xiàn)報(bào)道的為已確診新生兒BD的患兒血栓性靜脈炎的預(yù)防及治療護(hù)理,缺乏病例的臨床資料,故不列入文章分析范疇。
文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):以新生兒(出生后28 d內(nèi))起病的白塞病為主要研究對(duì)象進(jìn)行臨床研究的文獻(xiàn),但不包括綜述、述評(píng)、指南等不涉及具體病例的描述性文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):所用的病例數(shù)據(jù)有明顯重疊或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn),無法獲取全文的文獻(xiàn),英文和中文以外的文獻(xiàn)。
目前國際認(rèn)可的白塞病分類標(biāo)準(zhǔn)有以下3類:1990年白塞病國際標(biāo)準(zhǔn)(the 1990 International Study Group criteria for BD,1990ISGBD)[3],2013年白塞病分類標(biāo)準(zhǔn)(the 2013 International Criteria for BD,2013ICBD)[4],2015年兒童白塞病分類標(biāo)準(zhǔn)(the 2015 paediatric criteria for BD,2015PEDBD)[5]。
本研究共納入12例新生兒BD病例,一共7個(gè)國家報(bào)道過該國新生兒BD病例,其中英國4例,中國3例(臺(tái)灣2例、上海1例),其余5國各1例。12例病例中男7例,女5例;4例無母親BD史,8例有母親BD史;英國4例病例均有母親BD史,中國3例病例均沒有母親BD史。除1例患兒沒有報(bào)道發(fā)病年齡以外,其余患兒發(fā)病年齡均在出生后14 d以內(nèi),母親有BD史的患兒在9 d內(nèi)發(fā)病,無家族史的新生兒BD患兒從起病到診斷最短37 d,最長(zhǎng)5年多。本研究病例1來源于復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院。見表1。
表1 新生兒BD病例的一般特征分布
新生兒BD患兒中有9例為單一首發(fā)癥狀,3例為兩種及以上首發(fā)癥狀。首發(fā)癥狀中出現(xiàn)生殖器潰瘍和(或)肛周潰瘍6例(50.0%),口腔潰瘍4例(33.3%),消化系統(tǒng)癥狀(嘔吐、血便、腹瀉)3例(25.0%),皮疹2例(16.7%)。出現(xiàn)皮疹的患兒同時(shí)出現(xiàn)口腔潰瘍。
所有病例均出現(xiàn)口腔和(或)生殖器潰瘍。具體臨床癥狀出現(xiàn)頻率從高到低依次是口腔潰瘍11例(91.7%)、生殖器潰瘍和(或)肛周潰瘍9例(75.0%)、皮疹6例(50.0%)、發(fā)熱6例(50.0%)、消化系統(tǒng)癥狀(嘔吐、腹瀉、血便)4例(33.3%)、關(guān)節(jié)癥狀(指指間關(guān)節(jié)腫痛)1例(8.3%)。葡萄膜炎、動(dòng)脈瘤、靜脈血栓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等嚴(yán)重癥狀均未在報(bào)道前出現(xiàn)。母親有BD史患兒臨床癥狀均于新生兒期出現(xiàn),無BD史患兒部分癥狀于隨訪期間出現(xiàn)。
有6例病例行HLA檢查,發(fā)現(xiàn)4例HLA-B陽性,2例HLA-B陰性;余病例未說明是否行HLA檢測(cè)。5例行針刺反應(yīng)試驗(yàn),4例陽性(均有母親BD史),1例陰性(無母親BD史);1例未做該項(xiàng)試驗(yàn),余病例未說明是否行針刺反應(yīng)試驗(yàn)。見表2。
表2 新生兒BD病例的臨床癥狀和檢查結(jié)果
4例無母親BD史的病例均進(jìn)行了糖皮質(zhì)激素治療,隨訪期間病情均有反復(fù),其中1例隨訪5個(gè)月,余3例隨訪時(shí)間均大于2年。8例有母親BD史的病例中,有4例母親孕期處于疾病活動(dòng)期,4例處于疾病控制期;有4例明確孕期用藥,2例未用藥,2例未提及孕期用藥情況。8例有母親BD史的患兒中共3例用藥干預(yù),其中1例口服糖皮質(zhì)激素治療5 d,隨訪半年無復(fù)發(fā),另2例(1例母親孕期BD控制、1例母親孕期BD活動(dòng))糖皮質(zhì)激素治療4~5個(gè)月后隨訪4年無復(fù)發(fā);余5例未進(jìn)行治療,均自愈。有母親BD史的患兒預(yù)后均較好,隨訪期間無疾病活動(dòng)。見表3。
表3 新生兒BD患兒母親BD史及預(yù)后特征分布
12例病例中符合2013ICBD標(biāo)準(zhǔn)的病例最多(9例),符合1990ISGBD標(biāo)準(zhǔn)的次之(7例),符合2015PEDBD標(biāo)準(zhǔn)的最少(5例)。有5例3個(gè)分類標(biāo)準(zhǔn)均符合,2例僅符合2013 ICBD標(biāo)準(zhǔn)。4例母親無BD史的患兒,至少符合1個(gè)標(biāo)準(zhǔn);母親有BD史的患兒中有3例不符合任一標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合母親病史,在排除其它可能病因后由臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性診斷。見表4。
表4 新生兒BD病例診斷與現(xiàn)行分類標(biāo)準(zhǔn)的符合情況
BD系全身多系統(tǒng)性血管炎,起病表現(xiàn)形式多樣,各系統(tǒng)臨床癥狀可間隔數(shù)月、甚至數(shù)年逐步出現(xiàn),初次就診時(shí)往往缺乏反復(fù)口腔潰瘍-生殖器潰瘍-葡萄膜炎典型BD三聯(lián)征。成人BD以口腔潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀占82.1%,首發(fā)癥狀與第二癥狀出現(xiàn)可間隔數(shù)年,甚至30年或更久,通常見于口腔潰瘍首發(fā)患者,被以“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”在門診隨訪[17]。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院既往診斷的23例兒童BD中,首發(fā)癥狀為反復(fù)口腔潰瘍者占78.2%,且首發(fā)癥狀出現(xiàn)到確診平均間隔1.93年[18]。其中1例病情反復(fù)活動(dòng)累及大血管致胸主動(dòng)脈擴(kuò)張和腹主動(dòng)脈瘤,行胸主動(dòng)脈支架植入和腹主動(dòng)脈瘤填塞手術(shù);1例累及肺動(dòng)脈和顱內(nèi)血管致肺動(dòng)脈巨大動(dòng)脈瘤行肺葉切除術(shù),雙目視力不可逆損害。本研究發(fā)現(xiàn)新生兒BD病例較少,目前僅收集12例病例,首發(fā)癥狀較為單一,母親有BD史的患兒能夠很快被臨床診斷,而母親沒有BD史的患兒不易診斷。中國報(bào)道的新生兒BD患兒母親均無BD史,且中國報(bào)道的病例數(shù)位居第2。因此,總結(jié)新生兒BD的臨床特征具有十分重要的臨床價(jià)值。
本研究發(fā)現(xiàn)所有新生兒BD患兒早期均可出現(xiàn)反復(fù)口腔和(或)生殖器潰瘍,但口腔潰瘍出現(xiàn)頻率高于生殖器潰瘍,與既往其他年齡段研究[17- 18]一致。當(dāng)新生兒出現(xiàn)口腔和(或)生殖器潰瘍應(yīng)警惕,考慮BD可能,注意隨訪;當(dāng)伴不明原因發(fā)熱、皮疹和消化系統(tǒng)癥狀(如嘔吐、腹瀉、血便)等,應(yīng)警惕BD。本研究1號(hào)病例出生后第10天起出現(xiàn)反復(fù)生殖器潰瘍;10月齡起反復(fù)口腔潰瘍和肛周潰瘍;6歲起予潑尼松、羥氯喹口服后口腔、生殖器潰瘍發(fā)作頻次減少,但漸出現(xiàn)反復(fù)皮膚膿皰、毛囊炎,偶有指間關(guān)節(jié)腫痛癥狀;9歲停用糖皮質(zhì)激素后上述癥狀反復(fù);12歲出現(xiàn)反復(fù)嘔吐,加用沙利度胺、羥氯喹、白芍總苷治療,病情仍反復(fù)活動(dòng)。因此,新生兒BD需注意長(zhǎng)期隨訪,尤其是疾病反復(fù)發(fā)作的病例,需警惕病情進(jìn)展累及重要臟器,從而影響生活質(zhì)量。此外,對(duì)于新生兒起病同時(shí)合并口腔潰瘍和消化道癥狀(腹瀉、便血等)的病例,建議進(jìn)行家系全外顯子(whole exome sequencing,WES)檢測(cè),以明確是否為其他自身炎癥性疾病的早期胃腸道表現(xiàn),如白介素10信號(hào)通路缺陷引起的嬰兒極早發(fā)炎癥性腸病[19]。
目前認(rèn)為HLA-B5與BD相關(guān),其主要的亞等位基因HLA-B51是BD最強(qiáng)的遺傳危險(xiǎn)因素。BD患者HLA-B5、HLA-B51、HLA-B27陽性率分別為53.5%、47.9%和8.6%[20]。男性BD患者攜帶HLA-B51與生殖器潰瘍、眼部和皮膚表現(xiàn)的中高患病率以及胃腸道受累的低患病率相關(guān)[21]。其他HLA Ⅰ類等位基因如A26、B15、B27、B56是BD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而A03、B49是保護(hù)性的[22]。本研究病例中有6例行HLA Ⅰ類基因檢測(cè),其中3例HLA-B5陽性。4例母親無BD史患兒,HLA基因檢測(cè)分別為B5陽性1例,B44、B5陽性1例,B51陰性2例。2例母親BD史HLA檢測(cè)患兒分別為B5陽性和B7陽性。程琳琳等[23]對(duì)歷年來BD相關(guān)自身抗體標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),發(fā)現(xiàn)抗釀酒酵母抗體診斷BD的靈敏度約為15%,特異度約為95%,而對(duì)腸道受累的BD患者靈敏度可高達(dá)40%以上;抗烯醇化酶抗體診斷BD的靈敏度為17.7%,特異度為97.9%,與疾病活動(dòng)性以及黏膜皮膚和關(guān)節(jié)受累有關(guān);抗心磷脂抗體與BD眼部受累有關(guān);抗膜聯(lián)蛋白家族抗體與神經(jīng)BD有關(guān)。本研究1號(hào)病例抗核抗體、鹽水可提取性核抗原(extractable nuclear antigen,ENA)抗體、抗磷脂抗體系列等自身抗體均陰性,其余病例亦未報(bào)道血液中檢測(cè)到陽性免疫抗體。
有研究[24]表明,BD家族性發(fā)病率為10%~50%。Lee等[25]對(duì)1999到2013年間12 592 676名美國孕婦進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)BD孕婦144名,僅占1.14/100 000。Orgul等[26]對(duì)26名BD婦女共66次妊娠進(jìn)行回顧性分析,其中24.2%發(fā)生流產(chǎn)、3%宮內(nèi)死亡、72.8%活產(chǎn),但該研究未分析活產(chǎn)新生兒BD情況。本研究中12例病例中母親有BD史者8例,占全部病例的66.7%,高于既往報(bào)道[24],可能與此病較為罕見、病例數(shù)較少有關(guān)。本研究中母親有BD史的8例患兒中4例未用藥自愈,病程呈一過性;而另外4例僅使用短療程糖皮質(zhì)激素控制病情,隨訪期間無疾病活動(dòng)。母親無BD史的4例患兒藥物治療效果不佳,隨訪期間疾病反復(fù)活動(dòng)。母親有BD史的患兒病程短、臨床預(yù)后好,而母親無BD史的患兒病情易遷延、反復(fù),需臨床長(zhǎng)期干預(yù)。該現(xiàn)象提示BD發(fā)病與家族史相關(guān),有、無家族史的患兒BD發(fā)病機(jī)制可能存在差異,遺傳背景可能影響新生兒BD轉(zhuǎn)歸。母親可能通過胎盤將疾病相關(guān)抗體傳遞給胎兒引起新生兒短暫性BD,然而目前研究尚未發(fā)現(xiàn)與BD相關(guān)的特異性、靈敏性均高的抗體。另外,從目前國際通用的BD分類標(biāo)準(zhǔn)來看,新生兒BD2013ICBD符合率最高,但仍有一定比例的新生兒BD患兒需要結(jié)合家族史、排除其它可能病因后經(jīng)臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性診斷,而對(duì)于無家族史患兒診斷較困難,需長(zhǎng)期隨訪。
綜上所述,新生兒反復(fù)口腔或生殖器潰瘍應(yīng)警惕BD可能,新生兒BD患兒尤其是母親無BD史的患兒需長(zhǎng)期隨訪,警惕病情進(jìn)展而造成嚴(yán)重?fù)p害。新生兒BD遺傳特征、相關(guān)自身抗體及其靶抗原在發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、疾病分型、預(yù)后評(píng)估中的潛在價(jià)值尚有待于全面深入的研究及大規(guī)模的臨床驗(yàn)證。