湖南省單中心518例年輕乳腺癌臨床病理學(xué)特征分析

楊圓，王守滿,2，陳飛宇,2

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 乳腺科，湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.湖南省乳腺癌臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

據(jù)最新的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，無(wú)論在美國(guó)還是中國(guó)，乳腺癌發(fā)病率在所有女性惡性腫瘤中排首位，在女性新發(fā)惡性腫瘤中所占比例高達(dá)30%[1-2]。而在美國(guó)，乳腺癌的病死率排名第二，在中國(guó)，乳腺癌病死率僅排名第五[1-2]。歸于乳腺癌的治療進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，根據(jù)不同的分子亞型等情況而制定個(gè)體化的治療方案。而年輕乳腺癌特指發(fā)病年齡≤35歲的乳腺癌患者，具有分期偏晚、受體陽(yáng)性比例低、預(yù)后相對(duì)較差等臨床病理特點(diǎn)[3-5]，以及基因突變發(fā)生率高的遺傳特征[6-7]。另外，年輕乳腺癌患者本應(yīng)是社會(huì)發(fā)展與建設(shè)的中流砥柱，承擔(dān)的家庭及社會(huì)責(zé)任重大，更加容易抑郁及焦慮等[8-9]。因此，為研究湖南年輕乳腺癌患者的臨床病理學(xué)特點(diǎn)，本研究選取本院2002年1月—2018年4月收治的年輕乳腺癌患者與同期的老年乳腺癌患者臨床病理資料進(jìn)行分析對(duì)比，從而獲得本省年輕乳腺癌患者的臨床病理特性，為進(jìn)一步的優(yōu)化診治提供依據(jù)，進(jìn)而提高年輕乳腺癌患者的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析中南大學(xué)湘雅醫(yī)院乳腺科2002年1月—2018年4月收治的乳腺癌患者，選取籍貫為湖南省內(nèi)的乳腺癌患者，分布于湖南省各州市，其中≤35歲的年輕女性乳腺癌患者518例，年齡分布為18～35歲。另同期收治的≥65歲的老年乳腺癌患者435例作為對(duì)照，年齡分布為65～88歲。所有患者均曾行乳腺癌手術(shù)，術(shù)后病理確診為原發(fā)性乳腺癌，有完整的臨床及病理學(xué)資料，包括年齡、身高、體質(zhì)量、婚育史、是否有腫瘤家族史、腫塊大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、治療方法以及術(shù)后病理免疫組化結(jié)果等。

1.2 方法

參照2017年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版腫瘤分期，根據(jù)患者術(shù)后的病檢結(jié)果，淋巴結(jié)狀態(tài)分為：N0，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N 1，1～3枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2，4～9枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或是有內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N3，10枚及其以上腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移合并內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或是有同側(cè)鎖骨下或同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。另外結(jié)合腫塊大小，是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，分為0期，I期，II期，III期，IV期。病理類型以及雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、Ki-67及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）狀態(tài)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)參考筆者之前所發(fā)表文章[10]。另外參考中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治規(guī)范與指南（2017 版）分子分型的劃分標(biāo)準(zhǔn)[11]，依據(jù)術(shù)后病理免疫組化的結(jié)果，ER、PR、Ki-67及HER-2狀態(tài)，分為：luminal A型（ER陽(yáng)性，PR陽(yáng)性≥20%，HER-2陰性以及Ki-67＜20%），luminal B型（ER陽(yáng)性、HER-2陰性、PR陽(yáng)性＜20%或Ki-67＞20%，或者ER/PR陽(yáng)性、HER-2陽(yáng)性以及任何狀態(tài)的Ki-67），HER-2陽(yáng)性型（HER-2陽(yáng)性，ER陰性，PR陰性），三陰型（HER-2陰性，ER陰性，PR陰性）。13例患者因HER-22+未行FISH檢測(cè)，因此分子分型不確定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。年輕乳腺癌與老年乳腺癌的臨床病理學(xué)資料對(duì)比，以及不同人群的分子分型對(duì)比均采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理學(xué)特征

518例年輕乳腺癌患者的最小年齡18歲，31～35歲年齡段比例最高，占69.5%。正常體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）（18.5～＜25 kg/m2）比例最高，占74.5%，有18.2%的患者仍未生育。3.3%的患者有乳腺癌家族史，其他腫瘤家族史有4.8%。大部分患者曾行新輔助化療，占63.7%，手術(shù)方式以改良根治術(shù)為主（77.0%），保乳手術(shù)率不足10%。II期乳腺癌居多，占57.0%，仍有1.35%的IV期乳腺癌患者。超過(guò)一半的患者（53.7%）無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，大部分患者為非特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（80.5%）。luminal型患者所占比例高，luminal A型占37.6%，luminal B型占29.2%，HER-2陽(yáng)性型占10.0%，三陰型有20.7%（表1）。

2.2 年輕乳腺癌與老年乳腺癌的臨床病理學(xué)資料對(duì)比

同期收治的518例年輕乳腺癌患者與435例老年乳腺癌患者相比，年輕乳腺癌高BMI患者（≥25 kg/m2）（17.2%）明顯低于老年乳腺癌患者（33.1%），正常BMI（18.5～＜25 kg/m2）患者所占比例明顯高于老年乳腺癌患者（74.5%vs.60.9%，P=0.000）。兩者的TNM分期以及淋巴結(jié)狀態(tài)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），老年乳腺癌患者I期及II期所占比例高于年輕乳腺癌患者（77.0%vs.69.6%），而年輕乳腺癌患者III期及IV期所占比例高于老年乳腺癌患者（25.5%vs.20.5%）；老年乳腺癌患者無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例明顯高于年輕乳腺癌患者（66.2%vs.53.7%），年輕乳腺癌患者N1、N2、N3所占的比例均高于老年乳腺癌患者。年輕乳腺癌患者保乳手術(shù)率（9.3%vs.3.2%）及含重建手術(shù)的比例（7.5%vs.1.8%）均高于老年乳腺癌患者（P=0.000）。兩組的病理類型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.063），均以非特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主。在分子分型中，雖然，老年乳腺癌患者的luminal A型所占比例（44.0%）略高于年輕乳腺癌患者（38.6%），但差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.148）（表2）。

表1 518例年輕乳腺癌患者的臨床病理學(xué)資料[n（%）]Table1 Clinicopathological data of the 518 young patients with breast cancer [n (%)]

表2 年輕乳腺癌與老年乳腺癌各項(xiàng)臨床病理學(xué)資料的對(duì)比[n（%）]Table2 Comparison of clinicopathologic data between young women and elderly women with breast cancer [n (%)]

2.3 不同研究人群分子分型的對(duì)比

本研究中年輕乳腺癌患者的分子分型分布與筆者之前兩項(xiàng)研究[10,12]分析的湖南整體人群的分子分型分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000），本研究luminal B型及HER-2陽(yáng)性型的比例高于后者整體人群，而本研究luminal A型的比例明顯低于后者整體人群。另外，年輕乳腺癌中，本研究年輕乳腺癌的分子分型分布與國(guó)內(nèi)廣東人群以及國(guó)外美國(guó)人群的分子分型分布相似，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.678、P=0.257）（表3）。

表3 本研究人群分子分型與不同研究人群分子分型比較[n（%）]Table3 Comparison of molecular subtypes of this study population with other different research populations [n (%)]

3 討 論

據(jù)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，無(wú)論在美國(guó)還是中國(guó)，乳腺癌發(fā)病率在所有女性惡性腫瘤中排首位，在女性新發(fā)惡性腫瘤中所占比例高達(dá)30%[1-2]。在中國(guó)年輕乳腺癌特指發(fā)病年齡≤35歲的乳腺癌患者，而在歐美國(guó)家將≤40歲的乳腺癌患者定義為年輕乳腺癌患者，國(guó)內(nèi)學(xué)者探討不同年齡范圍界定下的年輕乳腺癌患者的臨床病理特征及預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，＞35歲且≤40歲的乳腺癌患者與≤35歲的乳腺癌患者具有相似的臨床病理特征及預(yù)后[15]。年輕乳腺癌具有分期偏晚、受體陽(yáng)性比例低、預(yù)后相對(duì)較差等臨床病理特點(diǎn)[3-5,16]。本研究中，與同期老年乳腺癌患者相比，年輕乳腺癌患者I、II期所占比例低，III、IV期所占比例高（P=0.047）。在淋巴結(jié)狀態(tài)中，年輕乳腺癌患者N1、N2、N3所占的比例均高于老年乳腺癌患者，N0的患者明顯低于老年乳腺癌患者（P=0.001）。此結(jié)果與國(guó)內(nèi)崔芳等學(xué)者的研究結(jié)果相似[17]。本研究發(fā)現(xiàn)年輕乳腺癌患者的分子分型分布與老年乳腺癌患者相似，雖然老年乳腺癌患者的luminal A型所占比例（44.0%）略高于年輕乳腺癌患者（38.6%），但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.148）。而國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，年輕乳腺癌患者以luminal B型為主，而非年輕乳腺癌患者以luminal A型為主[18-19]。同時(shí)將本研究同廣東一項(xiàng)關(guān)于年輕乳腺癌人群以及美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于年輕乳腺癌人群的分子分型分布進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分子分型分布一致，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而將之前筆者關(guān)于湖南整體人群的兩項(xiàng)研究的分子分型分布與本研究行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)年輕乳腺癌患者luminal B型及HER-2陽(yáng)性型的比例明顯高于之前的整體人群，而luminal A型的比例明顯低于整體人群（均P=0.000）。推測(cè)可能與早期研究部分患者HER-2（++）未行FISH檢測(cè)，無(wú)法明確HER-2狀態(tài)，因此HER-2陽(yáng)性比例低，另外，早期luminal A型的劃分標(biāo)準(zhǔn)未規(guī)定PR陽(yáng)性的百分比，而最新分子分型的劃分標(biāo)準(zhǔn)要求PR陽(yáng)性＞20%，因此之前研究的部分luminal A型患者按最新標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該為luminal B型，所以之前研究的luminal A型患者所占比例高。

有學(xué)者[7]研究發(fā)現(xiàn)，年輕乳腺癌患者攜帶乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility gene 1/2，BRCA1/2）突變的比例高。本研究未對(duì)年輕乳腺癌患者行基因檢測(cè)，但是本研究發(fā)現(xiàn)有乳腺癌家族史的患者有3.3%，高于老年乳腺癌患者的1.8%，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.087）。由于部分隨訪資料的缺失，本研究沒(méi)有對(duì)年輕乳腺癌患者進(jìn)行預(yù)后分析，而有研究表明相對(duì)于中老年乳腺癌，年輕乳腺癌患者預(yù)后效果更差，預(yù)后差可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤組織的固有特征有關(guān)，如基底樣亞型、GATA3突變（突變率高）和腫瘤DNA甲基化年齡[3-6,20]。而腋窩淋巴結(jié)陰性的年輕乳腺癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后尚好，腫瘤大小和腋窩淋巴結(jié)解剖個(gè)數(shù)分別是疾病復(fù)發(fā)和生存的影響因素[21]。

年輕乳腺癌外科治療的手術(shù)方式多樣化，因患者的年紀(jì)輕，乳房缺失對(duì)患者的心理影響較大，因此如果符合手術(shù)指征，保乳手術(shù)及重建手術(shù)應(yīng)該所占比例較高。對(duì)于攜帶BRCA1/2突變的患者，行保乳手術(shù)是否增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)存在爭(zhēng)議，但有研究發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA1/2突變的年輕乳腺癌患者與非攜帶者相比，并不影響總體的預(yù)后[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，年輕乳腺癌患者保乳手術(shù)率（9.3%）及包含I期重建手術(shù)的其他手術(shù)方式比例（7.5%）明顯高于老年乳腺患者（3.2%及1.8%）（P=0.000）。年輕乳腺癌患者所承擔(dān)的社會(huì)角色要求對(duì)外觀美更加的重視，再加上乳房缺失以及化療與內(nèi)分泌治療可能造成的閉經(jīng)給患者帶來(lái)巨大的身體上及精神上的創(chuàng)傷，從而可能造成患者更加容易抑郁及焦慮等，進(jìn)而可能影響患者治療依從性，最終可能影響患者的治療效果，影響預(yù)后。但是一項(xiàng)對(duì)中國(guó)女性乳腺癌患者乳房重建醫(yī)院的多中心調(diào)查發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者普遍對(duì)乳房重建認(rèn)知不足，但年輕、經(jīng)濟(jì)條件好且重建態(tài)度積極的患者重建意愿強(qiáng)烈，臨床上應(yīng)加強(qiáng)溝通，提高患者與家屬的認(rèn)知水平，可以提高乳房重建率[22]。因此，對(duì)于年輕乳腺癌患者，一方面要盡可能的降低患者身體上的殘缺，應(yīng)在條件允許的情況下，盡可能的提高保乳手術(shù)率以及重建手術(shù)率，也需要提高患者的就診意識(shí)，盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤，進(jìn)而間接的提高了保乳手術(shù)率以及重建手術(shù)率。另一方面，需要早期的對(duì)患者進(jìn)行綜合性心理護(hù)理干預(yù)以及個(gè)性化的心理干預(yù)，例如：健康宣教（包括對(duì)患者家屬的宣傳教育）、加強(qiáng)心理行為干預(yù)、加強(qiáng)生活行為干預(yù)、加強(qiáng)社會(huì)支持干預(yù)，從而可以使患者的抑郁情緒和生活質(zhì)量均得到改善，進(jìn)而提高治療依從性，最終提高了患者的生存質(zhì)量[8-9,23-25]。

另外，在BMI方面，年輕乳腺癌正常BMI患者所占比例明顯高于老年乳腺癌患者（74.5%vs.60.9%），而高BMI患者明顯低于老年乳腺癌患者（17.2%vs.33.1%），說(shuō)明年輕乳腺癌患者肥胖者較少。在病理類型上年輕乳腺癌患者以非特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主，和老年乳腺癌患者相似，總體差異不明顯，導(dǎo)管內(nèi)癌等早期乳腺癌類型所占比例略高于老年乳腺癌患者（12.5%vs.8.7%），可能與部分年輕患者對(duì)于早期篩查比較重視有關(guān)。另外有研究[26]表明乳腺密度與年齡呈負(fù)相關(guān)，年輕乳腺癌患者的乳腺密度高，鉬靶檢查對(duì)高乳腺密度患者的病灶可能顯示不清，因此對(duì)于年輕患者進(jìn)行乳腺癌篩查建議常規(guī)行乳腺超聲檢查，必要時(shí)結(jié)合乳腺磁共振檢查，更能早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌。

本研究中有高達(dá)18.2%的年輕乳腺癌患者未生育，而化療、放療及內(nèi)分泌治療均可能帶來(lái)卵巢功能損傷，最終導(dǎo)致部分患者不孕[27]。另外患者的生育意愿、依戀焦慮、化療療程和宗教信仰可影響年輕乳腺癌患者的生育憂慮水平[28]，但現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，患乳腺癌后可以妊娠，且妊娠對(duì)預(yù)后無(wú)不利影響[29]。因此，對(duì)于年輕乳腺癌患者，尤其是有生育需求的患者，一方面需要盡可能減少使用對(duì)卵巢損傷比較大的藥物，另外放療期間注重卵巢的保護(hù)。化療期間推薦使用卵巢功能抑制（OFS）即促性腺激素釋放激素類似物保護(hù)卵巢功能，但國(guó)際指南認(rèn)為這是不夠的，因?yàn)椴⒉皇?00%有效。另外臨床醫(yī)生應(yīng)邀請(qǐng)婦科、生殖醫(yī)生告知患者其他生育保護(hù)技術(shù)，例如化療前冷凍卵子或胚胎，冷凍卵巢組織[30]。湖南乳腺癌患者生育力保存專家協(xié)作組已經(jīng)討論形成跨學(xué)科實(shí)施體外生育力保存的具體流程，包括患者初篩、形成初步生育力保存意見(jiàn)、生育力保存方案確認(rèn)以及生育力保存方案的實(shí)施[27]。因此，對(duì)于有生育需求的年輕乳腺癌患者，一旦確診乳腺癌，應(yīng)盡早跨學(xué)科討論進(jìn)入流程，為患者的生育力保護(hù)提供解決方案[27,30]。

綜上所述，與老年乳腺癌患者相比，年輕乳腺癌患者III、IV期所占比例高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例高，正常BMI比例高，保乳手術(shù)率及包含I期重建手術(shù)的比例高。兩者之間的分子分型分布差別不大。部分年輕乳腺癌患者未生育，需盡早跨學(xué)科討論進(jìn)入流程，為患者的生育力保護(hù)提供解決方案。另外，因年輕乳腺癌患者更加容易抑郁及焦慮等，需要早期的對(duì)患者進(jìn)行綜合性心理護(hù)理干預(yù)以及個(gè)性化的心理干預(yù)。