血糖對(duì)冠狀動(dòng)脈病變的影響和相關(guān)保護(hù)因素

管春雨，來 晏，林 浩，劉學(xué)波

（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200065）

提要：糖尿病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑莫?dú)立危險(xiǎn)因子，而空腹血糖受損和糖耐量受損作為糖尿病前的糖代謝狀態(tài)對(duì)冠狀動(dòng)脈的病變也是危險(xiǎn)因素。另外，急性心肌梗死會(huì)導(dǎo)致機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，對(duì)包括冠狀動(dòng)脈在內(nèi)的全身血管有著不同程度的影響。糖尿病可激活血管炎癥、纖維化、重構(gòu)、斑塊形成、血栓形成等慢性變化，應(yīng)激性高血糖則是更強(qiáng)更快速地?fù)p傷血管，如更強(qiáng)的免疫激活、細(xì)胞膜電位和受體變化、血流動(dòng)力學(xué)改變。而胰島素對(duì)以上兩種情況下高血糖導(dǎo)致的損傷均有保護(hù)作用。

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者中糖尿病、糖耐量異常、空腹血糖受損、應(yīng)激性高血糖（stress hyperglycemia，SHG）的糖代謝狀態(tài)普遍存在，并且兩者相互影響。我國(guó)成年糖尿病患病率11.6%，18歲及以上約有1.139 億名糖尿病患者及4.934 億糖尿病前期人群［1］。隨著糖尿病病程的增長(zhǎng)，對(duì)機(jī)體的損傷也越來越大，糖尿病、糖尿病前期狀態(tài)、SHG 對(duì)冠狀動(dòng)脈影響的相關(guān)研究也越來越多。證據(jù)表明糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量異常、SHG 影響冠狀動(dòng)脈病變的多個(gè)方面，而胰島素通過多種機(jī)制達(dá)到病理生理上的保護(hù)作用。

1 糖代謝狀態(tài)對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊性質(zhì)的影響

研究發(fā)現(xiàn)血管病變的重要因素是斑塊的成分，鈣化斑塊一般會(huì)引起管腔的輕度狹窄，管腔的明顯狹窄則由非鈣化斑塊形成。其中可能的原因是斑塊演變的最后階段是完全鈣化，此時(shí)斑塊體積縮小，大部分移至管腔外，不會(huì)引起管腔的顯著性狹窄。也有相關(guān)研究顯示：非鈣化斑塊及混合斑塊才是引起管腔顯著狹窄的主要原因［2］。一項(xiàng)納入了171例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的研究，包括82例無糖代謝異常，30例血糖調(diào)節(jié)受損，59例伴有2 型糖尿病的患者［3］。結(jié)果顯示，無血糖異常組的鈣化斑塊發(fā)生率最高（P＜0.05）；伴2 型糖尿病組非鈣化斑塊、混合斑塊發(fā)生率最高（P＜0.05）。同時(shí)血糖調(diào)節(jié)受損和2 型糖尿病組的鈣化斑塊，非鈣化斑塊、混合斑塊發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明在出現(xiàn)糖調(diào)節(jié)受損時(shí)，冠狀動(dòng)脈已發(fā)生變化，其發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑娘L(fēng)險(xiǎn)與糖尿病相近。

2 高血糖增加急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中不良事件的風(fēng)險(xiǎn)

高血糖患者術(shù)中心律失常、心功能不全發(fā)病率明顯高于血糖水平正常者，較易發(fā)生電風(fēng)暴和惡性心律失常，是由于高血糖不利于心臟缺血早期再灌注的Ca2+恢復(fù)，細(xì)胞內(nèi)大量Ca2+聚集，使心肌細(xì)胞興奮性升高。另外高血糖使局部炎性細(xì)胞聚集，誘導(dǎo)單核細(xì)胞中基質(zhì)金屬酶2 表達(dá)和分泌增加，加強(qiáng)T 淋巴細(xì)胞激活，自由基生成增多，損傷心肌細(xì)胞膜，心肌細(xì)胞穩(wěn)定性下降易導(dǎo)致心律失常發(fā)生。同時(shí)，兒茶酚胺類大量釋放，致細(xì)胞膜離子通道的改變，鉀離子外流，鈉鈣離子內(nèi)流也是惡性心律失常、電風(fēng)暴產(chǎn)生的原因［4］。Tran等［5］收集4 140例患者資料，其中血糖＜7.77 mmol/L患者1 949例，血糖≥7.77mmol/L 患者2 191例。高血糖增加室性心動(dòng)過速的發(fā)病率（OR=1.58，95%CI：1.23～1.78），并且顯著和住院前48 h 的心律失常相關(guān)（OR=1.39，95%CI：1.11～1.73）。原因是高血糖可導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)［6］，從而誘發(fā)有潛在冠狀動(dòng)脈疾病的人發(fā)作室性心律失常［7］。高血糖和更大的梗死面積、較差的左心室功能相關(guān)［8-9］，并導(dǎo)致血清某些可發(fā)展繼發(fā)性心律失常的炎癥標(biāo)記物的濃度升高［9-10］。

3 血糖對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者預(yù)后的影響

一項(xiàng)納入140例心肌梗死患者的研究［11］，對(duì)比了正常血糖組（2.8 mmol/L≤空腹血糖＜6.1 mmol/L）和高血糖組（空腹血糖≥6.1 mmol/L）急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronay intervention，PCI）治療的預(yù)后。高血糖組與正常血糖組患者PCI 治療后左心室射血分?jǐn)?shù)值分別為50.34%±3.45%和55.24%±2.10%，都明顯高于PCI 治療前的42.14%±2.67%和42.59%±3.13%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同時(shí)組間PCI 治療后比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明高血糖能影響患者的心功能的恢復(fù)，機(jī)制是高血糖患者本身處于高凝和炎癥狀態(tài)，同時(shí)伴一氧化氮活性降低、內(nèi)皮素合成增多致冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能異常，造成冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的堵塞。研究中，PCI 治療后高血糖組患者的心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流分級(jí)明顯差于正常血糖組。同時(shí)對(duì)比了隨訪6 個(gè)月的不良事件，高血糖組患者的不穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭、靶血管血運(yùn)重建、猝死等主要不良心血管事件明顯高于正常組。原因是高血糖產(chǎn)生滲透性利尿、代償性的左心室舒張末期壓增高，增加心臟負(fù)荷。血糖升高使心臟對(duì)缺血缺氧的敏感性增加，使嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。

對(duì)比劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）是PCI治療過程中常見并發(fā)癥，是急性腎損傷第三大常見因素。一項(xiàng)CIN 的研究結(jié)果顯示，CIN 患者入院時(shí)PCI 治療前血糖（11.37±4.88）mmol/L，明顯高于未發(fā)生CIN 患者的（8.40±4.01）mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），并使用受試者工作特征（receiver operating of characteristic，ROC）曲線分析入院時(shí)術(shù)前血糖預(yù)測(cè)CIN 的最佳切點(diǎn)，結(jié)果顯示血糖臨界值為8.01 mmol/L 時(shí)，其預(yù)測(cè)CIN 的靈敏度為76.5%，特異性為61.1%，曲線下面積為0.712（P＜0.001），表明PCI 治療前高血糖為急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者急診PCI治療后發(fā)生CIN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。

糖尿病是PCI 治療后的危險(xiǎn)因素［13］，不管是否合并糖尿病，PCI 治療前高血糖均是術(shù)后急性腎損傷和其他不良事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。Marenzi 等［15］證明，AMI 患者中急性血糖濃度與糖化血紅蛋白（HbA1c）比值與院內(nèi)病死率密切相關(guān)。對(duì)于具有長(zhǎng)期血糖濃度升高的糖尿病患者，使用急慢血糖比值更有價(jià)值，因?yàn)樗梢宰R(shí)別真正的應(yīng)激性高血糖，比值升高與較大的梗死面積和較高的病死率相關(guān)。

4 血糖控制水平對(duì)糖尿病患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力指數(shù)的影響

微循環(huán)異常是導(dǎo)致冠心病、AMI 的影響因素之一，也是導(dǎo)致PCI 治療后預(yù)后不良的因素。一項(xiàng)納入了224例冠心病患者的研究包括非糖尿病組44例，糖尿病組180例，其中糖尿病組根據(jù)糖化血紅蛋白濃度再分為亞組，使用微循環(huán)阻力（inder of microcirculation resistance，IMR）評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能。結(jié)果顯示，糖尿病患者IMR 值高于非糖尿病患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在糖尿病組患者中糖化血紅蛋白越高，IMR 值也越高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而糖尿病患者4.0%≤糖化血紅蛋白≤6.0%人群中，糖化血紅蛋白濃度與非糖尿病患者相同，其IMR 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。原因是當(dāng)患者糖化血紅蛋白濃度升高時(shí)，加重血糖對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的毒性，使血管彈性下降，抗血小板聚集功能減弱，導(dǎo)致血栓形成［16］。另外，糖化血紅蛋白濃度的增加可導(dǎo)致黏附因子的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)了單核細(xì)胞移入管壁吞噬氧化低密度脂蛋白膽固醇，形成泡沫細(xì)胞和粥樣斑塊，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈硬化和循環(huán)受阻。

5 應(yīng)激性高血糖致急性心肌梗死預(yù)后不佳

Katsuhiko 等［17］將SHG定義為入院時(shí)血糖≥11.1 mmol/L，共招募34例ST 段抬高型心肌梗死患者，分為對(duì)照組11例和SHG 22例。用13N 正電子發(fā)射斷層掃描檢查心肌梗死相關(guān)區(qū)域心肌血流量和心肌血流儲(chǔ)備，分別在PCI 治療后1 個(gè)月、6 個(gè)月做了室壁異常運(yùn)動(dòng)評(píng)分、舒張末期容量指數(shù)評(píng)分。雖然靜息下心肌血流量?jī)山M相似，但是心肌血流量?jī)?chǔ)備SHG組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。在1 個(gè)月、6 個(gè)月SHG組的室壁異常運(yùn)動(dòng)評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011）、（P=0.015）。6 個(gè)月舒張末期容量指數(shù)SHG 也高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.071）。盡管ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 治療成功，SHG 仍損害心肌微循環(huán)，導(dǎo)致心臟恢復(fù)較差，并加重心肌重構(gòu)。

Capes 等［18］的研究顯示，SHG 伴心肌梗死的患者院內(nèi)病死率增加，無論伴或不伴糖尿病。在健康人［19］或伴2 型糖尿病的患者中［20］，SHG 會(huì)減少一氧化氮的利用率、增加血管的收縮性和血小板的激活。通過增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子容量，減少一氧化氮利用的同時(shí)，也會(huì)延長(zhǎng)心室僵硬和延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間。QTc 時(shí)間延長(zhǎng)是心源性猝死的危險(xiǎn)因素，而SHG 可明顯延長(zhǎng)健康人的QTc［21］。高血糖可以通過增加鈣容量而延長(zhǎng)QTc：通過抑制一氧化氮的形成抑制Na+/K+-ATP 泵的激活、抑制Ca2+-ATP 泵、激活Na+/H+逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體。血漿中兒茶酚胺濃度增高和血漿游離脂肪酸濃度有關(guān)，而后者會(huì)直接延長(zhǎng)QTc［22］。AMI 的患者會(huì)同時(shí)發(fā)生應(yīng)激性血糖濃度升高和血漿游離脂肪酸濃度升高，并導(dǎo)致QTc 延長(zhǎng)和QTc 離散度增加，且后者會(huì)增加心律失常和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，在第一次心肌梗死并行冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)的患者中，嚴(yán)格的胰島素控制血糖，會(huì)減少心肌重構(gòu)、心肌梗死面積、梗死周圍區(qū)域的細(xì)胞凋亡，其機(jī)制就是減少氧化應(yīng)激、炎癥［23］。

6 胰島素的保護(hù)作用

Marfella 等［24］發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格的血糖控制可以通過減少氧化應(yīng)激和炎癥，減少梗死周圍區(qū)域的細(xì)胞凋亡和AMI 患者的心肌重構(gòu)。該試驗(yàn)選擇了88例初次AMI 并接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者為研究對(duì)象，其中38例正常血糖的患者作為對(duì)照組。術(shù)前3 d，高血糖患者（≥7.7 mmol/L）隨機(jī)接受強(qiáng)化血糖（intensive glycemic control，IGG，n=25）或常規(guī)治療（conventional glycemic control，GCC，n=25）。入院時(shí)及治療后行心臟超聲檢查，手術(shù)中從梗死周圍區(qū)域取活檢標(biāo)本。結(jié)果顯示同血糖正常組患者比較，高血糖組患者在梗死周圍區(qū)域標(biāo)本上，有較多的硝基絡(luò)氨酸、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶和超氧陰離子產(chǎn)生，同時(shí)有較多的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和人類白細(xì)胞DR 抗原，較高的轉(zhuǎn)錄因子κB、腫瘤壞死因子-α和半胱天冬酶-3 濃度（P＜0.01）；同IGC 患者相比較，CGC 患者梗死區(qū)域的標(biāo)本上有較多的氧化應(yīng)激標(biāo)記物、較重的炎癥和細(xì)胞凋亡（P＜0.01）。

一項(xiàng)旨在回答是否靜脈輸注糖尿病-胰島素-鉀（glucose-insulin-potassium，GIK）能夠改善AMI 患者臨床結(jié)果的大型、前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)［25］顯示，雖然GIK 治療與AMI 后最初3 d 的病死率及充血性心力衰竭增加相關(guān)，但是其原因是GIK 輸注誘導(dǎo)的高血糖血癥、正性體液平衡和高鉀血癥，然而3～30 d 之間以病死率和充血性心力衰竭的復(fù)合終點(diǎn)卻有顯著的下降，暗示胰島素的良性效應(yīng)。

Goyal 等［26］的研究顯示，入院時(shí)和入院后高血糖（≥7.77 mmol/L）預(yù)示AMI 患者30 d 的病死率增加，而低血糖癥（≤3.85 mmol/L）卻沒有預(yù)測(cè)價(jià)值。Kosiborod 等［27］的回顧性研究表明，自發(fā)性低血糖癥是AMI 患者較高病死率的一種預(yù)測(cè)因子，而胰島素治療后的醫(yī)源性低血糖與病死率并無相關(guān)。

高血糖影響心血管疾病發(fā)展的各個(gè)階段，其中包括冠狀動(dòng)脈斑塊性質(zhì)及狹窄程度、AMI 術(shù)中不良事件和預(yù)后、糖尿病患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力。不僅在糖尿病患者中及早發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變，或具有冠心病高危因素，而且在已患冠心病的患者中發(fā)現(xiàn)血糖代謝異常也非常重要。雖然糖尿病高血糖對(duì)心血管和應(yīng)激性高血糖對(duì)心血管的損傷機(jī)制不同，前者傾向冠狀動(dòng)脈纖維化、慢性炎癥、重構(gòu)，后者傾向膜穩(wěn)定性、氧化應(yīng)激、信號(hào)和受體的結(jié)合，但是嚴(yán)格的血糖控制與AMI 患者心肌梗死更好的預(yù)后相關(guān)，并且由此引起的低血糖與較差的預(yù)后無明顯相關(guān)。