張冰琳

（云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，云南 昆明 650500）

《中國腦卒中防治報告（2018）》指出腦卒中是我國各類死亡原因之首[1]。腦卒中分為缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）和出血性腦卒中（intracerebral hemorrhage，ICH），IS為最常見腦卒中類型。本文針對三個不同分期的病理環(huán)節(jié)及其評價指標(biāo)進(jìn)行綜述，旨在為IS的基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)提供參考。

1 IS超早期病理特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)研究

IS超早期腦局部供血供氧急劇下降，缺血中心區(qū)神經(jīng)細(xì)胞能量快速耗竭，繼而興奮性氨基酸（EAA）和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，導(dǎo)致腦細(xì)胞壞死、腦組織液化。及時給缺血缺氧腦組織供血，恢復(fù)IP的血流，可以一定程度上逆轉(zhuǎn)腦損傷。超早期內(nèi)通過溶栓或血管成形術(shù)的干預(yù)，是盡快使閉塞血管再通的重要手段，降低出血轉(zhuǎn)化、延長溶栓時間窗成為IS超早期的研究重點(diǎn)。

1.1 降低溶栓后出血轉(zhuǎn)化

出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是指IS發(fā)生后梗死區(qū)內(nèi)繼發(fā)出血的現(xiàn)象。研究認(rèn)為，HT發(fā)生的主要機(jī)制是血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）完整性的喪失和神經(jīng)血管穩(wěn)態(tài)的破壞[2]。BBB受到損傷可損害神經(jīng)血管單元，使血管壁破壞而發(fā)生HT。血管內(nèi)皮細(xì)胞及連接是BBB重要的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，MMP9是MMPs家族中與腦血管關(guān)系最密切的成員之一，可高效水解血管基底膜的主要成分，導(dǎo)致腦血管滲漏和破裂。實(shí)驗(yàn)研究表明，在使用t-PA之前給予蛋白激酶調(diào)節(jié)劑Bryostatin，能降低大鼠死亡率和腦腫脹程度，其機(jī)制可能通過降低BBB通透性、血紅蛋白及MMP-9表達(dá)水平，改善BBB破壞和減少HT損傷。

1.2 延長溶栓時間窗

溶栓時間窗是指IS發(fā)生后，溶栓治療必須在一個限定的時間內(nèi)，現(xiàn)階段，臨床公認(rèn)的血管再通時間窗僅為3.0～4.5 h。因此，尋找延長局灶腦缺血“溶栓時間窗”的有效措施對IS溶栓治療具有重要意義。實(shí)驗(yàn)研究表明SB-3CT聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓，能有效降缺血6 h延遲溶栓所引起的腦梗死體積、出血量、內(nèi)源性血漿蛋白滲漏和MMP-9的表達(dá)，證實(shí)SB-3CT可延長IS的溶栓時間窗。

2 IS急性期病理特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)研究

IS急性期主要由腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemic reperfusion injury，CIRI）引發(fā)的缺血損傷級聯(lián)反應(yīng)。CIRI是指在缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)腦血管的血液后，腦組織損傷加重，甚至發(fā)生不可逆損傷的現(xiàn)象。目前認(rèn)為主要與自由基損傷、EAA毒性、細(xì)胞Ca2+超載、BBB的破壞及神經(jīng)細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制有關(guān)。針對這一時期的病理損傷，治療措施主要包括抗氧化損傷、抗炎性損傷、抗細(xì)胞凋亡、糾正能量代謝紊亂、抑制EAA毒性、Ca2+拮抗等。

2.1 抗氧化損傷

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時，產(chǎn)生的活性氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）誘導(dǎo)的氧化與抗氧化之間的平衡被打破。氧化應(yīng)激導(dǎo)致ROS在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生氧化損傷。超氧化物歧化酶（Superoxide dismutas，SOD）是體內(nèi)唯一能夠特異性清除氧自由基的抗氧化酶。氧自由基在SOD的催化作用下轉(zhuǎn)變?yōu)檫^氧化氫，體內(nèi)的過氧化物會立即將其分解為完全無害的水。當(dāng)生物體沒有足夠多的SOD時，活性氧將會大量累積，造成膜結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞功能損害，同時也生成大量的脂質(zhì)氧化產(chǎn)物MDA。實(shí)驗(yàn)研究表明，異槲皮素對IS有神經(jīng)保護(hù)作用，并且具有抗氧化活性，其機(jī)制與降低缺血大鼠腦組織MDA、ROS含量，升高SOD活性有關(guān)。

2.2 抗炎性損傷

CIRI釋放大量炎癥信號，進(jìn)而加重腦組織的損傷。研究表明，炎癥因子TNF-α、IL-1β以及IL-6水平的升高可能是腦缺血炎性損傷的重要誘因。TNF-α能夠通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞趨化、聚集，促進(jìn)血管激活因子釋放，使BBB通透性增加。IL-1β可通過促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞Ca2+超載、促進(jìn)神經(jīng)元凋亡、增加EAA神經(jīng)毒性、促進(jìn)白細(xì)胞黏附等，啟動并加重炎癥反應(yīng)。IL-6可由TNF-α誘導(dǎo)產(chǎn)生，它可以誘導(dǎo)B細(xì)胞分化，促進(jìn)IL-2和IL-2受體的增加并加重急性期炎癥反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞（MG）的活化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)觸發(fā)炎癥反應(yīng)的主要因素，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化從而達(dá)到抗炎減輕炎癥損傷的作用，已成為改善IS預(yù)后的研究方向和治療策略。MG的激活和分化受多種信號傳導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)，NF-kB信號通路是目前研究發(fā)現(xiàn)最重要的炎癥通路之一，TLR4（toll-likereceptor 4，TLR4）對MG和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的調(diào)控居于核心地位。

3 恢復(fù)期病理特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)研究

3.1 神經(jīng)修復(fù)與重塑

IS恢復(fù)期，機(jī)體啟動內(nèi)源性修復(fù)，神經(jīng)再生現(xiàn)象增強(qiáng)，側(cè)腦室室管膜區(qū)（SVZ）和海馬齒狀回（SGZ）不斷產(chǎn)生新生神經(jīng)元遷移到腦損傷區(qū)域，參與神經(jīng)再生和腦組織功能的恢復(fù)。神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞共同構(gòu)成中樞神經(jīng)系統(tǒng)。其中星形膠質(zhì)具有重要的作用，膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）作為星形膠質(zhì)細(xì)胞的特征性標(biāo)志物，星形膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活會因?yàn)槟z質(zhì)化而產(chǎn)生機(jī)械性屏障，不利于受損神經(jīng)的修復(fù)。微管相關(guān)蛋白-2（MAP-2）是神經(jīng)細(xì)胞的骨架成分，可與微管蛋白構(gòu)成微管，是顯示神經(jīng)元缺血損傷的敏感指標(biāo)。GAP-43（生長相關(guān)蛋白-43）是神經(jīng)元發(fā)育和再生的一個內(nèi)在決定因子，也作為一種神經(jīng)軸突生長標(biāo)記蛋白。

3.2 血管新生

血管新生是指當(dāng)機(jī)體組織受到缺血損傷后，在內(nèi)源性和外源性的作用下刺激血管新生相關(guān)因子通過直接或間接的方式到受損區(qū)周圍參與血管新生的過程。血管新生相關(guān)因子包括：缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）、血管生成素（Ang）、成纖維細(xì)胞生長因子（BFGF）、新生血管標(biāo)記物（CD34）等，可調(diào)重塑缺血后腦神經(jīng)血管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能，最終改善神經(jīng)功能障礙。HIF-1是受氧分壓調(diào)控的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，能夠促進(jìn)血管基底膜降解、周細(xì)胞粘附以及血管成熟。HIF-1可激活下游血管內(nèi)皮生長因子VEGF等促血管新生因子，VEGF與其受體分子VEGF-R共同作用，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，形成新生血管。

4 展 望

綜上所述，IS是一個級聯(lián)、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)相互作用的復(fù)雜病理過程。病理特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)研究涉及超早期血管再通，急性期抗氧化損傷、抗炎性損傷、抗細(xì)胞凋亡、糾正能量代謝紊亂、抑制EAA毒性、Ca2+拮抗等以及恢復(fù)期促進(jìn)內(nèi)源性內(nèi)源性血管新生和神經(jīng)修復(fù)。因此，針對不同時期的病理特征進(jìn)行藥物研究，臨床給予精準(zhǔn)的治療措施，可能是今后IS的研究領(lǐng)域和治療方向，對提高臨床療效、改善IS患者預(yù)后具有重要的意義。