羅偉權(quán) 黃曉文 曾福強(qiáng) 陳 湘

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，而常規(guī)超聲是乳腺病變的重要篩查和診斷方法。根據(jù)美國(guó)放射學(xué)會(huì)發(fā)布的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS），超聲發(fā)現(xiàn)的BIRADS 4類乳腺病變的惡性可能性為3%～94%［1］，跨度非常大。2013版BI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)中，針對(duì)BI-RADS 4類乳腺病變均建議穿刺活檢以明確其病理性質(zhì)，但研究［2］表明，BI-RADS 4類乳腺病變的良性率高達(dá)61.2%。另一方面，雖然BI-RADS已系統(tǒng)介紹了乳腺病變的惡性超聲征象及分類法，但實(shí)際工作中，對(duì)于病變超聲特征的觀察和評(píng)估，仍取決于超聲醫(yī)師的主觀判斷，可能導(dǎo)致較高的假陽(yáng)性率，引發(fā)臨床不必要的活檢或治療［3］。因此，準(zhǔn)確鑒別BI-RADS 4類乳腺病變的良惡性極為重要。超聲組學(xué)是將超聲圖像轉(zhuǎn)換為高維的可挖掘數(shù)據(jù)的過(guò)程，通過(guò)高通量提取大量定量組學(xué)特征，以增強(qiáng)診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性［4-5］。超聲組學(xué)特征是由計(jì)算機(jī)算法提取的微觀圖像特征，區(qū)別于肉眼識(shí)別的超聲征象，能有效避免肉眼觀察導(dǎo)致的主觀差異，并能反映腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和生物學(xué)行為［6］。本研究旨在探討超聲組學(xué)對(duì)BI-RADS 4類乳腺病變良惡性的鑒別診斷價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

前瞻性收集2018年6月至2019年12月我院經(jīng)穿刺活檢病理證實(shí)的BI-RADS 4類乳腺病變患者223例，均為女性，年齡24～69歲；設(shè)置2018年6月至2019年3月接收的114例患者為訓(xùn)練樣本，年齡25～69歲，平均（44.8±7.5）歲，其中良性病變81例，惡性病變33例；設(shè)置2019年4月至2019年12月接收的109例患者為驗(yàn)證樣本，均為女性，年齡24～68歲，平均（44.4±8.5）歲，其中良性病變70例，惡性病變39例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病灶活檢前2周內(nèi)行乳腺超聲檢查；②經(jīng)活檢獲得明確病理結(jié)果的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理結(jié)果為交界性的病灶；②已接受放射治療或化學(xué)治療的患者；③超聲圖像上無(wú)法完全顯示的病灶。對(duì)于存在多個(gè)病灶的病例，僅分析具有病理結(jié)果的最大病灶，以保證每個(gè)觀察結(jié)果的統(tǒng)計(jì)獨(dú)立性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用東芝Aplio 500彩色多普勒超聲診斷儀，PLT-1005BT線陣探頭，頻率14 MHz?；颊呷⊙雠P位，常規(guī)掃查雙側(cè)乳腺，記錄病灶的數(shù)目和位置，觀察病灶的形狀（卵圓形、圓形或不規(guī)則形）、方向（是否與皮膚平行）、邊緣（是否光滑）、邊界（是否清楚、有無(wú)高回聲暈）、內(nèi)部回聲（低、等、高或混合）及后方回聲（衰減、無(wú)變化或增強(qiáng)）等。根據(jù)第二版乳腺BI-RADS［1］對(duì)病灶分類進(jìn)行評(píng)估。其中，BI-RADS 4類標(biāo)準(zhǔn)為具有以下至少一個(gè)惡性傾向的特征：圓形或不規(guī)則形、與皮膚不平行、邊緣不光滑、邊界不清或有高回聲暈、內(nèi)部為混合回聲、后方伴聲影。所有病變均由兩名具有10年以上乳腺超聲檢查經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師檢查和評(píng)估。若BI-RADS分類存在爭(zhēng)議，由上述兩名醫(yī)師協(xié)商決定。

2.提取超聲組學(xué)特征：將訓(xùn)練樣本的病灶最大切面圖像導(dǎo)入人工智能分析軟件（Artificial Intelligent Kit，Version 2.2.0，GE公司），勾畫病灶輪廓作為感興趣區(qū)（ROI），見(jiàn)圖1。由兩名具有10年以上超聲檢查經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師分別描繪ROI。軟件將自動(dòng)從ROI中提取1044個(gè)組學(xué)特征。

圖1 病灶圖像導(dǎo)入人工智能分析軟件（A）并勾畫病變輪廓作為感興趣區(qū)（B）

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用R語(yǔ)言3.4.1（http：//www.Rproject.org）及相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)包，“glmnet”包用于最小絕對(duì)壓縮和選擇（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸和Logistic回歸分析。LASSO回歸分析用于從提取的1044個(gè)組學(xué)特征中篩選出與惡性病灶相關(guān)的特征，通過(guò)Logistic回歸分析生成相應(yīng)系數(shù)，據(jù)此建立超聲組學(xué)評(píng)分公式：超聲組學(xué)評(píng)分，其中X是組學(xué)特征，n是特征的數(shù)量。據(jù)此公式可計(jì)算所有病灶的超聲組學(xué)評(píng)分。應(yīng)用“pROC”繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，以曲線下面積（area under the curve，AUC）定量評(píng)估超聲組學(xué)評(píng)分鑒別BI-RADS 4類乳腺病變良惡性的診斷效能?；谟?xùn)練樣本，計(jì)算超聲組學(xué)評(píng)分鑒別BI-RADS 4類乳腺病變良惡性的截?cái)嘀?，?jì)算其敏感性和特異性，并以驗(yàn)證樣本驗(yàn)證其鑒別診斷效能。應(yīng)用“ggplot2”包繪制超聲組學(xué)評(píng)分的條形圖，直觀顯示其對(duì)BI-RADS 4類乳腺病變良惡性的鑒別診斷效能。

結(jié) 果

一、超聲組學(xué)評(píng)分

納入的223例病例中，惡性病變比例為32.29%（72/223）。訓(xùn)練樣本和驗(yàn)證樣本的惡性病變比例分別為28.95%（33/114）、35.78%（39/109）?；谟?xùn)練樣本，LASSO回歸最終獲得9個(gè)有意義的組學(xué)特征，據(jù)此建立公式：超聲組學(xué)評(píng)分=3.55-7.09×10-6×Cluster Shade_AllDirection_offset1_SD+8.78×10-7×ClusterShade_angle45_offset3+5.74×10-7×ClusterShade_an gle135_offset3+0.45×GLCMEntropy_AllDirection_off set4_SD+6.12×10-9×HaralickCorrelation_AllDirec tion_offset7_SD+2.51×10-4×Inertia_angle45_offset8-5.08×10-3×ShortRunHighGreyLevelEmphasis_AllDirec tion_offset9_SD-18.01×SurfaceVolumeRatio+7.16×10-4×IntensityVariability。使用此公式計(jì)算訓(xùn)練樣本和驗(yàn)證樣本中每個(gè)病灶的超聲組學(xué)評(píng)分。

二、超聲組學(xué)評(píng)分鑒別BI-RADS 4類乳腺病變良惡性的診斷效能

繪制超聲組學(xué)評(píng)分鑒別BI-RADS 4類乳腺病變良惡性的ROC曲線（圖2）。訓(xùn)練樣本和驗(yàn)證樣本的AUC及其95%可信區(qū)間分別為0.826（0.743～0.909）和0.810（0.723～0.898）。在訓(xùn)練樣本中，超聲組學(xué)評(píng)分鑒別BI-RADS 4類乳腺病變良惡性的最佳截?cái)嘀禐?0.108，對(duì)應(yīng)的敏感性和特異性分別為78.79%和81.48%。在驗(yàn)證樣本中，其對(duì)應(yīng)的敏感性和特異性分別為66.67%和82.86%?；诮?cái)嘀道L制超聲組學(xué)評(píng)分在訓(xùn)練樣本和驗(yàn)證樣本中的條形分布圖（圖3），結(jié)果顯示超聲組學(xué)評(píng)分能夠較好地區(qū)分BI-RADS 4類乳腺病變良惡性。

圖2 超聲組學(xué)評(píng)分鑒別訓(xùn)練樣本和驗(yàn)證樣本中BI-RADS 4類乳腺病變良惡性的ROC曲線圖

圖3 超聲組學(xué)評(píng)分在訓(xùn)練樣本（A）和驗(yàn)證樣本（B）中的條形分布圖

討 論

超聲圖像數(shù)據(jù)可用于疾病的診斷或預(yù)后評(píng)估。Guo等［7］發(fā)現(xiàn)超聲組學(xué)在監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞癌基因治療反應(yīng)中具有生物標(biāo)志物的作用。Li等［5］研究表明，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的多參數(shù)超聲組學(xué)分析方法可幫助區(qū)分肝纖維化程度。Hu等［8］利用超聲組學(xué)方法建立肝細(xì)胞癌的超聲組學(xué)評(píng)分指標(biāo)，可用于預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌微血管浸潤(rùn)。本研究中，基于超聲圖像上提取了9個(gè)有意義的乳腺病灶組學(xué)特征，建立了超聲組學(xué)評(píng)分指標(biāo)。結(jié)果表明，超聲組學(xué)評(píng)分對(duì)乳腺病變良惡性具有較好的鑒別效能，診斷價(jià)值屬中等水平，并且在驗(yàn)證樣本中得以驗(yàn)證（訓(xùn)練樣本中AUC為0.826，驗(yàn)證樣本中AUC為0.810）。在訓(xùn)練樣本中，超聲組學(xué)評(píng)分預(yù)測(cè)RI-RADS 4類乳腺病變的敏感性和特異性分別為78.79%和81.48%；在驗(yàn)證樣本中，對(duì)應(yīng)的敏感性和特異性分別為66.67%和82.86%。雖然敏感性有所降低，但特異性無(wú)明顯變化，說(shuō)明超聲組學(xué)評(píng)分有助于識(shí)別惡性病變，降低誤診率，本研究誤診率低于20%。研究［2］表明，BI-RADS 4類乳腺病變的良性率高達(dá)61.2%。說(shuō)明，本研究的超聲組學(xué)能提高BI-RADS分類法對(duì)乳腺病變良惡性的鑒別診斷效能。

本研究建立的超聲組學(xué)評(píng)分指標(biāo)由9個(gè)超聲組學(xué)特征構(gòu)成，除了2個(gè)形態(tài)學(xué)特征（SurfaceVolume Ratio、Intensity Variability）外，其余7個(gè)均為紋理特征。說(shuō)明超聲組學(xué)評(píng)分主要反映病灶圖像的紋理特征，而紋理特征正是腫瘤異質(zhì)性在圖像上的微觀表現(xiàn)。因此，本研究建立的超聲組學(xué)評(píng)分指標(biāo)能夠反映BI-RADS 4類乳腺病變的異質(zhì)性，有助于鑒別其良惡性。

目前尚無(wú)基于二維超聲圖像評(píng)估乳腺病變良惡性的研究。Shan等［9］研發(fā)了一款基于超聲特征的計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)，比較多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法（包括神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林、決策樹(shù)等）鑒別乳腺病變良惡性的效能，AUC最高為0.84，準(zhǔn)確率最高為78.5%。本研究首次在二維超聲圖像上應(yīng)用超聲組學(xué)方法評(píng)估乳腺BI-RADS 4類乳腺病變良惡性，結(jié)果表明超聲組學(xué)評(píng)分的診斷價(jià)值屬中等水平，與Shan等［9］使用計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)的診斷價(jià)值相仿。另有研究［10］在超聲彈性圖像上應(yīng)用超聲組學(xué)方法評(píng)估乳腺病變良惡性的敏感性、特異性及AUC分別為85.7%、89.3%及0.917，診斷價(jià)值高于本研究的超聲組學(xué)評(píng)分。后期本課題組將探索超聲組學(xué)聯(lián)合彈性成像能否進(jìn)一步提高對(duì)BI-RADS 4類乳腺病變的診斷價(jià)值。

本研究局限性：①建立的超聲組學(xué)評(píng)分指標(biāo)是基于我院的數(shù)據(jù)所得，也僅在醫(yī)院內(nèi)部進(jìn)行驗(yàn)證，后續(xù)研究需要進(jìn)行更大樣本量的外部驗(yàn)證以評(píng)估超聲組學(xué)評(píng)分對(duì)BI-RADS 4類乳腺病變的鑒別診斷價(jià)值；②目前已有研究［11］報(bào)道三維圖像特征提取的方法，相比常規(guī)的二維圖像，三維圖像可能包含更多有意義的超聲組學(xué)特征，后續(xù)研究將探討三維超聲組學(xué)分析對(duì)乳腺病變的診斷價(jià)值；③僅探討超聲組學(xué)在乳腺BIRADS 4類乳腺病變中的鑒別診斷價(jià)值，因此所建立的超聲組學(xué)評(píng)分指標(biāo)僅適用于BI-RADS 4類乳腺病變，后續(xù)研究將更多地探討超聲組學(xué)對(duì)乳腺病變的診斷及預(yù)后的價(jià)值。

綜上所述，通過(guò)超聲組學(xué)方法建立的超聲組學(xué)評(píng)分指標(biāo)，對(duì)常規(guī)超聲發(fā)現(xiàn)的BI-RADS 4類乳腺病變具有良好的鑒別診斷價(jià)值。超聲組學(xué)有望成為鑒別乳腺病變良惡性的新方法。