謝華偉 張偉令 劉 鋼 張 璟 申 州 邢國棟 黃柳明 侯艷君

近年來，隨著國家及國際合作組的協(xié)作越發(fā)頻繁，兒童實體瘤的治療效果有了明顯提升，而伴有遠處轉移的患兒一般預后較差。相較而言，成人以上皮來源的腫瘤為主，而小兒腫瘤更多來源于間葉組織，發(fā)現(xiàn)時間偏晚和容易血行轉移是兒童腫瘤的特點。肺是各類兒童實體腫瘤最常見的轉移部位，文獻報道10%～40%的實體瘤患兒在診治過程中會出現(xiàn)肺轉移[1,2]。存在遠處轉移的晚期兒童實體瘤更多依賴于全身性治療，包括化療、放療、免疫治療、靶向治療等，通過以上治療可獲得一定的長期生存率。轉移瘤手術切除也是此類晚期實體瘤綜合治療的組成部分，國內(nèi)外有文獻報道轉移瘤的手術切除可使部分患兒獲益，乃至治愈[3]。盡管兒童實體瘤的不同生物學特性會導致對手術指征的把握、以及手術前后的針對性治療千差萬別，但肺轉移瘤的圍手術期處理和手術技術仍存在一定的共性。為探討兒童肺轉移瘤切除的手術方法、技巧及術后特點，我們回顧性分析了中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心八一兒童醫(yī)院收治的此類患兒臨床資料，現(xiàn)報告如下：

材料與方法

一、臨床資料

2012年1月至2018年12月我們收治兒童實體瘤肺轉移患兒共80例，男55例，女25例。患兒初次肺手術年齡13～171個月，中位年齡43個月。原發(fā)腫瘤：肝母細胞瘤62例，腎母細胞瘤10例，肝臟未分化胚胎性肉瘤1例，腎上腺皮質癌1例，副神經(jīng)節(jié)瘤1例，神經(jīng)外胚葉瘤1例，卵黃囊瘤1例，腎臟透明細胞肉瘤1例，神經(jīng)母細胞瘤1例，橫紋肌肉瘤1例。其中9例需術中同時處理肺外轉移灶。非腫瘤性合并疾病包括腹股溝斜疝2例，膽瘺2例，膈疝、肺大泡及隱睪各1例。

患兒術前2周內(nèi)均采用胸部CT掃描確診，以了解轉移瘤位置、數(shù)量及體積，并通過腹部超聲及腹部CT、頭顱MR、全身PET-CT、骨掃描、血清腫瘤標志物等評估肺外轉移或復發(fā)情況，幫助確定手術指征和規(guī)劃手術方案。

手術時機：所有患兒在接受不少于4個療程化療后肺轉移瘤不能明顯縮小或者數(shù)量有增加(每2個療程后進行影像學及瘤標評估，如果顯示肺轉移腫瘤進展則更換化療方案)；如合并肺外轉移或復發(fā)腫瘤能同時手術處理或做好分期手術處理準備；化療后骨髓抑制進入恢復期，WBC>2×109/L,PLT>30×109/L；接受過肺部放射治療者，手術與放療時間間隔不小于3個月。

二、手術方法

常規(guī)開胸手術：均采用胸壁后外側切口。均為氣管插管全身麻醉，患兒取側臥位，依據(jù)患兒轉移灶情況經(jīng)第6至第7肋間入胸。充分游離上下肺韌帶以確保對肺葉的仔細觸摸探查，對于再次肺手術者充分游離粘連。切除方式遵循完全切除病灶并最大限度保留肺單位的原則，有條件者首選轉移瘤剜除術，對于轉移瘤比較集中的區(qū)域采用肺楔形切除或肺段切除術、肺葉切除術等。借助肺組織柔軟的特點，術中仔細觸摸容易感知發(fā)現(xiàn)的被膜下微小結節(jié)并予以切除。術中常規(guī)探查膈肌、胸壁、縱隔及肺門淋巴結。對術前未發(fā)現(xiàn)、術中探查可疑的結節(jié)予以切除處理。切除轉移瘤后只結扎漏氣明顯的小氣道及明顯滲血小血管，不縫合肺創(chuàng)面。雙側肺轉移者多數(shù)在一次手術中經(jīng)左右兩側分別開胸完成手術。對于腫瘤數(shù)量多，預計術后對肺功能影響大或者再次手術廣泛游離粘連者兩側需行分期手術處理。此類情況的決策缺少指南依據(jù)，依賴于術者經(jīng)驗。胸腔鏡手術僅1例，采用楔形切除術切除2枚病灶，將肺結節(jié)置入取物袋中經(jīng)擴大切口取出。計劃同時完成肺外腫瘤切除者須另行切口處理。非腫瘤性疾病按術前計劃同時處理，需要留置PICC管或靜脈輸液港者在手術完成后安放。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS26.0進行統(tǒng)計學分析，采用Kaplan-Meier 法進行生存分析，并計算累積總體生存(overall survival,OS)率和無事件生存(event-free survival,EFS)率。

結 果

一、基本情況

均順利完成手術，共行肺轉移瘤切除術80例/114次，其中58例(72.5%)僅實施1次手術，13例(16.25%)實施2次手術，6例(7.5%)實施3次手術，3例(3.75%)實施4次手術。實施2次手術的患兒中，2例因雙肺多發(fā)結節(jié)而實施分期分側手術，其中1例為雙側復發(fā)病例。術中同時行肝母細胞瘤復發(fā)灶切除3例，肝母細胞瘤腎臟轉移右腎切除2例，腹部切口肌肉轉移灶切除1例，膈肌轉移灶切除3例，縱隔轉移灶切除3例，肺門淋巴結切除病理顯示陽性2例。肺轉移瘤數(shù)目最少為1個，最多為75個。肺部轉移瘤術前術后對比，49例(61.25%)切除肺結節(jié)數(shù)量均高于術前影像學資料判斷結果。胸腔鏡手術1例為腎上腺皮質癌患兒，左肺2枚結節(jié)且位于肺葉邊緣。術后病理檢查均證實存在肺轉移，且雙側手術者病理結果亦符合雙側均存在轉移的特征。在多發(fā)結節(jié)切除時存在部分切除結節(jié)為“增生纖維組織(多見于再次開胸手術，肺及膈肌部位)”，肺門淋巴結多數(shù)為“反應性增生”，僅2例腫瘤陽性，均為肝母細胞瘤肺轉移病例。

術后最主要的嚴重并發(fā)癥是急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ADRS)，共出現(xiàn)6例，均為雙肺多發(fā)結節(jié)且雙側同時手術者，2例于術后早期(2周內(nèi))死亡，其余4例經(jīng)過呼吸機輔助呼吸、加強抗感染、通暢引流等對癥支持治療后治愈，其中1例采用體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治療。術后拔除胸腔引流管開始化療后出現(xiàn)5例氣胸和1例胸腔積液，給予再次留置引流管后治愈。

二、隨訪結果

患兒均手術恢復后(部分病例未拔除胸腔引流管)給予規(guī)律化療或化療加靶向藥物治療。由于術前化療多不敏感，術后經(jīng)驗性更換化療方案，其中近期的12例依據(jù)手術切除的人源腫瘤異種接種模型(patient-derived tumor xenografts，PDTX)藥敏檢測結果選擇化療方案。所有病例術后隨訪0.4～76個月，中位隨訪時間30個月。與手術相關的術后近中期并發(fā)癥主要包括影像學肺空洞或肺大泡(2例)以及繼發(fā)于肺大泡的氣胸(1例)。

本組死亡28例，其中21例為腫瘤復發(fā)轉移，7例為非腫瘤性死亡(包括術后早期ARDS 2例，化療后重癥感染3例，心衰2例)。45例術后腫瘤完全消失，影像學結果顯示無腫瘤殘留?；純盒g后1年、3年、5年累積OS率分別為88.8%、81.0%、58.6%，術后1年、3年、5年累積EFS率分別為88.8%、74.5%、52.1%。

討 論

存在肺轉移的兒童實體瘤屬于腫瘤晚期，手術切除只屬于綜合治療的一部分，手術的意義和指征的把握一直存在爭議。隨著對腫瘤生物學認識的提高以及醫(yī)學檢查和治療手段的進步，兒童實體瘤肺轉移的治療觀念也逐漸發(fā)生轉變，由不可治愈到能夠提高生存率，由姑息性治療到多學科綜合治療[4]。肺轉移瘤切除最早在成人中報道，德國Weinlechner于1882年最早報道2枚偶然發(fā)現(xiàn)的肺轉移瘤切除。1947年，Alexander 等首次提出肺轉移瘤切除術的適用范圍[5，6]。兒童肺轉移瘤切除術開始于19世紀50年代，最早由Richardson于1961年報道35例肺轉移瘤切除術后5年生存率為23%[3,7]。1965年Thomford進一步修訂完善肺轉移瘤的手術原則，基本形成目前廣為接受的三大基本原則：原發(fā)灶已控制、無肺外轉移或可切除的肺外轉移、肺轉移瘤可行徹底切除[8]。國際肺轉移瘤注冊機構(International Registry of Lung Metastases，IRLM) 1991—1995年納入5 206 例肺轉移瘤患者進行研究，該研究表明外科手術是治療肺轉移瘤的有效手段，從而奠定了肺轉移瘤外科治療的地位[9]。雖然目前已經(jīng)對多數(shù)常見成人腫瘤肺轉移的手術指征進行定義，并且國內(nèi)外兒童實體瘤肺轉移手術治療已有報道，但目前尚缺乏對任何一種實體瘤肺轉移手術指征高等級證據(jù)的探討[10-12]。

肺轉移瘤的手術原則是在完全切除病灶的基礎上盡可能多地保留正常肺組織(lung-sparing surgery)。對于肺轉移瘤是行常規(guī)開胸還是電視胸腔鏡手術(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)仍存在爭議[13,14]。支持開胸手術者認為手觸診能夠發(fā)現(xiàn)CT上不能顯示的潛在轉移灶，從而避免殘留。早在1996年，一項前瞻性研究顯示VATS切除所有影像學上的病灶后再行開胸手術觸摸時發(fā)現(xiàn)56%的患者仍存在殘留病灶[15]。而國內(nèi)外報道VATS逐漸成為受歡迎的治療方式，越來越多地應用于肺轉移瘤切除[11,12,16,17]。VATS可以是一種診斷手段，也可作為邊緣性孤立性肺轉移瘤的治療手段。不過即使高分辨CT與PET-CT相結合，仍有遺漏肺部轉移灶的風險，所以胸腔鏡雖然具有微創(chuàng)優(yōu)勢，但是不能用手觸診肺葉，對于術前影像學檢查顯示肺葉多發(fā)病灶者，不能完全切除的風險相對較高，這與完全切除腫瘤的原則不相符[18,19]。本組僅1例早期病例(腎上腺皮質癌單肺轉移)采用胸腔鏡手術切除。將本組患兒術前影像學資料顯示的結節(jié)數(shù)量與術中切除并送病理驗證的結果進行對比發(fā)現(xiàn)，49例切除肺腫瘤數(shù)量均高于術前影像學資料判斷，而這些結節(jié)直徑多在1～3 mm，CT掃描有可能無法顯示。開放性手術、充分游離和仔細觸摸可以提高瘤結節(jié)切除率，特別是不在肺表面的微小結節(jié)，胸腔鏡實際很難發(fā)現(xiàn)。

肺轉移瘤切除術可采用個體化方式，依據(jù)病灶位置、大小、數(shù)量情況，可實施肺楔形切除術、肺段切除術、肺葉切除術等[20]。位于肺葉中部的結節(jié)，可實施不規(guī)則的楔形切除術或病灶剜除術，對于多發(fā)轉移灶者(特別是雙肺多發(fā)轉移灶者)，需充分評估患兒術后殘留肺組織能否足夠代償[10]。對于單側結節(jié)數(shù)量超過50個的患兒，我們對周圍孤立的結節(jié)采取楔形切除，肺內(nèi)轉移灶采用剜除，不縫合創(chuàng)面，僅處理明顯漏氣的小氣道斷面。開放性創(chuàng)面會導致術后胸管放置時間延長、肺空洞或肺大泡形成以及后期破裂導致氣胸的風險，但對于雙側多發(fā)肺腫瘤切除者則能最大限度保留正常肺組織。盡管一期雙側同時手術對大部分患兒來說是安全可行的，但是如果不能確定患兒是否能夠耐受雙側同時手術，必須考慮分期分側手術，即先處理一側，間隔2～4周后再處理另一側[21]。本組患兒雙肺同時手術者45例次，除2例術后早期死亡外均安全度過圍手術期。另外，本組2例患兒因雙肺多發(fā)結節(jié)，其中1例為雙側術后復發(fā)，均采用分期分側手術。

對于合并有肺外病灶的患兒，需要充分評估手術完全切除的可能性，可進行聯(lián)合手術，同時處理多發(fā)病灶，與文獻報道的觀點相似[22]。Cristian報道了7例肝臟腫瘤(5例肝母細胞瘤，2例為肝細胞癌)合并肺轉移的患兒，采用肝肺瘤灶同時手術切除的方法，最終復發(fā)2例，1例因全身多發(fā)轉移于術后7個月死亡，1例肺轉移瘤復發(fā)給予再次開胸手術切除后達到無瘤生存，其余5例無復發(fā)及轉移而獲得長期無瘤生存，因此推薦原發(fā)灶與可切除轉移瘤同時處理的聯(lián)合手術[23]。對于復發(fā)的肺轉移病灶，再次手術切除甚至多次手術切除均能使患兒獲益。Yan[24]報道了10例肝母細胞瘤肺轉移復發(fā)的患兒接受手術，其中8例獲得無瘤生存，2例因肺外轉移死亡，因此認為手術治療僅限于肺轉移復發(fā)的患兒。本組聯(lián)合手術者5例，包括同時處理肝肺、腎肺病灶及肺肌肉病灶，最終1例獲得長期無事件生存。隨訪6～74個月，10例獲得EFS，9例死亡，2例仍在治療中，但未見腫瘤復發(fā)及轉移。這也說明再次或多次手術仍有機會使肺轉移復發(fā)的患兒獲益。

術后嚴重并發(fā)癥主要是指ARDS，本組6例均為雙側同時手術且切除結節(jié)數(shù)為10個的病例，提示術后ARDS的出現(xiàn)與肺手術創(chuàng)傷有關。2例死亡患兒及1例ECMO支持后好轉的患兒均為早期病例。無法撤除呼吸機或撤除呼吸機后48 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸衰竭，再次上機后無法維持，提示過多肺組織切除后肺創(chuàng)傷持續(xù)時間長且代償能力下降明顯，難以承受二次插管打擊。此后，對于雙側需要切除數(shù)十個結節(jié)的病例，我們采取延長術后機械通氣時間或分期手術的方式，未再次出現(xiàn)圍手術期死亡情況。

雖然本組肺轉移總體生存率超過50%，但是由于兒童實體瘤個體間生物學差異較大，評估預后時還需要針對不同腫瘤以及不同分型進行統(tǒng)計，可能意義更大，這需要更多病例的積累和更長的隨訪時間。此外，本組中非腫瘤性死亡率達到25%，提示化療及手術并發(fā)癥亦是死亡相關的重要原因之一，提高生存率尚需更細致的綜合管理。

綜合來看，肺轉移灶的徹底切除以及肺轉移復發(fā)的再手術可使部分晚期實體瘤患兒獲益。如何確定手術時機尚需更大樣本和足夠的隨訪時間，但肺轉移手術的安全性和并發(fā)癥可以控制。同時，應遵循仔細探查和盡量切凈的原則。