18F-FDG PET/CT納入肝細(xì)胞癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)的趨勢(shì)與價(jià)值

蒲朝煜， 王劍杰， 周 里， 陳 虹

1 北京一脈陽光醫(yī)學(xué)影像診斷中心 核醫(yī)學(xué)科， 北京100029； 2 河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北燕達(dá)醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，河北 三河 065201； 3 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 肝膽胰中心， 北京 102218

在全球范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌是第五大常見腫瘤，也是第三大腫瘤相關(guān)性死因，75%～85%的原發(fā)性肝癌為肝細(xì)胞癌(HCC)[1]。肝移植是目前治療HCC的最好方法，掌握好HCC肝移植入圍標(biāo)準(zhǔn)，肝移植術(shù)后患者5年生存率可高達(dá)63%～80%。我國(guó)HCC患者占肝移植總例數(shù)的40%，高于全球其他國(guó)家和地區(qū)。Milan標(biāo)準(zhǔn)是HCC肝移植最早和普遍使用的標(biāo)準(zhǔn)，但因其過于嚴(yán)格，全球許多肝移植中心以Milan標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，推出了各自的“擴(kuò)大Milan版標(biāo)準(zhǔn)”。隨著HCC肝移植累積數(shù)量的增多以及研究的深入，逐步認(rèn)識(shí)到HCC的生物學(xué)行為特征與肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)，是影響預(yù)后的主要因素。氟18-脫氧葡萄糖正電子斷層顯像(18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography,18F-FDG PET/CT)可在肝移植術(shù)前無創(chuàng)評(píng)估HCC的生物學(xué)行為特征，病變中最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximal standard uptake value, SUVmax)較低的患者從肝移植中獲益更大。超Milan標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者，術(shù)前SUVmax較低者(等于或低于鄰近正常肝組織SUVmax)，移植術(shù)后5年生存率能達(dá)到與符合Milan標(biāo)準(zhǔn)者相似的結(jié)果[2-4]。本文就HCC患者肝移植術(shù)前18F-FDG PET/CT顯像結(jié)果與HCC生物學(xué)行為特征的關(guān)系進(jìn)行綜述，并探討將18F-FDG PET/CT納入肝移植標(biāo)準(zhǔn)的趨勢(shì)與價(jià)值。

1 HCC肝移植的Milan標(biāo)準(zhǔn)及“擴(kuò)大Milan版標(biāo)準(zhǔn)”

1.1 Milan標(biāo)準(zhǔn) 在肝移植開展的早期，HCC肝移植并沒有明確的選擇標(biāo)準(zhǔn)，移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率非常高，可達(dá)49.2%～57%，整體預(yù)后較差，5年生存率僅為15%～36%。

1996年，Mazzaferro等[5]提出了肝移植Milan標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑≤5.0 cm；多發(fā)腫瘤結(jié)節(jié)≤3個(gè)，每個(gè)結(jié)節(jié)直徑≤3.0 cm；無大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。符合Milan標(biāo)準(zhǔn)者4年總體生存率和無瘤生存率分別為85%和92%，而超出Milan標(biāo)準(zhǔn)者4年總體生存率和無瘤生存率分別為50%和59%。采用Milan標(biāo)準(zhǔn)后，HCC肝移植患者預(yù)后得到較大改善。Milan標(biāo)準(zhǔn)主要關(guān)注的是肝癌病灶本身的大小和數(shù)量，排除大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移(即淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臟器等轉(zhuǎn)移)，基于影像學(xué)(CT、MR)分析與測(cè)量，可操作性強(qiáng)。Milan標(biāo)準(zhǔn)是HCC肝移植的“里程碑”。

1.2 擴(kuò)大Milan版標(biāo)準(zhǔn) 因Milan標(biāo)準(zhǔn)對(duì)HCC患者要求過于嚴(yán)格，使得部分超出該標(biāo)準(zhǔn)但臨床預(yù)后較好的HCC患者失去肝移植機(jī)會(huì)和生存的希望。隨后，許多肝臟移植中心推出了各自的“擴(kuò)大Milan版標(biāo)準(zhǔn)”，極大地推動(dòng)了HCC肝移植的進(jìn)展[6]，其中一些較為知名的標(biāo)準(zhǔn)如下。(1)UCSF標(biāo)準(zhǔn)[7]：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑<6.5 cm；或腫瘤數(shù)目<3個(gè)，最大腫瘤直徑<4.5 cm，直徑之和<8.0 cm；無大血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移。(2)Pittsburgh改良TNM標(biāo)準(zhǔn)[8]：僅將大血管侵犯、淋巴結(jié)受累或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中任一項(xiàng)作為禁忌證；不將腫瘤的大小、個(gè)數(shù)及分布作為排除肝移植的選項(xiàng)。該標(biāo)準(zhǔn)最大的爭(zhēng)議來自于倫理學(xué)方面，過度擴(kuò)大肝移植候選人群后，相當(dāng)部分HCC肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率非常高。(3)Asan標(biāo)準(zhǔn)[9]：肝臟腫瘤數(shù)目≤6個(gè)，最大腫瘤直徑≤5 cm；無大血管侵犯。(4)Toronto標(biāo)準(zhǔn)[10]：沒有腫瘤大小、數(shù)量限制；沒有臨床癥狀；對(duì)超過Milan標(biāo)準(zhǔn)患者排除低分化。(5)Up-to-Seven標(biāo)準(zhǔn)[11]：2009年，Mazzaferro教授等11]提出了此標(biāo)準(zhǔn)，即“最大腫瘤直徑(cm)與腫瘤數(shù)目(個(gè))之和不超過7”，也稱“新Milan標(biāo)準(zhǔn)”，完成了對(duì)自己標(biāo)準(zhǔn)的“更新”。(6)杭州標(biāo)準(zhǔn)[12]：無大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；腫瘤結(jié)節(jié)直徑之和≤8 cm；或腫瘤結(jié)節(jié)直徑之和>8 cm，但滿足術(shù)前AFP≤400 μg/L，且組織學(xué)分級(jí)為高、中分化。(7)復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)[13]：無肝外轉(zhuǎn)移及大血管侵犯；單發(fā)腫瘤直徑≤9 cm；多發(fā)腫瘤≤3個(gè)，最大直徑≤5 cm，腫瘤直徑之和≤9 cm。

這些“擴(kuò)大Milan版標(biāo)準(zhǔn)”所追求的共同目標(biāo)是在不顯著降低移植患者無瘤生存率和長(zhǎng)期生存率的前提下，盡可能突破Milan標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病變大小和數(shù)量的限制，擴(kuò)大納入肝移植候選人的數(shù)量。其中，Toronto標(biāo)準(zhǔn)和杭州標(biāo)準(zhǔn)關(guān)注到腫瘤組織的生物學(xué)行為特征對(duì)肝移植術(shù)后的影響，把HCC的分化程度、AFP等指征引入標(biāo)準(zhǔn)中，無疑是對(duì)HCC肝移植的一大貢獻(xiàn)和進(jìn)步。

HCC肝移植標(biāo)準(zhǔn)十分重要，Milan標(biāo)準(zhǔn)雖被全球各移植中心普遍采用，但過于嚴(yán)格，需要對(duì)其擴(kuò)大化。目前還沒有令學(xué)者們均信服的擴(kuò)大Milan版標(biāo)準(zhǔn)，而將HCC的生物學(xué)行為特征納入肝移植標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)正確的方向。

2 18F-FDG PET/CT可無創(chuàng)、有效評(píng)價(jià)HCC的生物學(xué)行為特征

隨著研究的深入，已明確HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與HCC的生物學(xué)行為特征密切相關(guān)，腫瘤組織低分化、微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素[2-4,10]。腫瘤大小與MVI有著密切關(guān)系：直徑<3 cm、有包膜的腫瘤結(jié)節(jié)，很少有血管侵犯；而直徑>5 cm的腫瘤或多發(fā)的小腫瘤，尤其有衛(wèi)星灶者，大多伴有血管侵犯，這也是大多數(shù)HCC肝移植標(biāo)準(zhǔn)中限制腫瘤大小的原因[14]。術(shù)前HCC組織的分化級(jí)別、MVI等信息需要通過對(duì)病變進(jìn)行活檢獲得，但活檢不能完全避免因穿刺導(dǎo)致的腫瘤種植轉(zhuǎn)移和肝臟出血。此外，HCC腫瘤組織的不均質(zhì)性以及不同病灶的異質(zhì)性均會(huì)導(dǎo)致病理結(jié)果不完全準(zhǔn)確。18F-FDG PET/CT對(duì)HCC的生物學(xué)行為特征的評(píng)估與活檢病理結(jié)果之間有較好的相關(guān)性，并可彌補(bǔ)活檢病理的不足。

2.118F-FDG PET/CT顯像原理18F-FDG是葡萄糖類似物，在活體組織內(nèi)攝取程度與組織的葡萄糖代謝水平呈正相關(guān)。當(dāng)18F-FDG注入體內(nèi)后，與葡萄糖一樣，能被機(jī)體細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)；然后在己糖激酶作用下磷酸化生成6磷酸-氟18脫氧葡萄糖(6P-18F-FDG)，由于底物與酶不匹配，不能同6磷酸-葡萄糖一樣參與進(jìn)一步代謝，故6P-18F-FDG滯留在細(xì)胞內(nèi)，其放射性聚集的量與組織細(xì)胞的葡萄糖代謝量呈正比；隨后在葡萄糖-6-磷酸酶的作用下去磷酸化，還原成18F-FDG，移至細(xì)胞外。由于大部分實(shí)體腫瘤細(xì)胞內(nèi)己糖激酶表達(dá)增高、葡萄糖-6-磷酸酶表達(dá)較低，葡萄糖代謝較正常組織細(xì)胞明顯升高，因而18F-FDG PET/CT顯像多表現(xiàn)為腫瘤組織的18F-FDG攝取異常濃聚灶。

2.2 HCC病變內(nèi)18F-FDG濃聚程度與腫瘤組織惡性度之間的關(guān)系 不同病理級(jí)別的HCC病變，其18F-FDG的攝取程度差異較大。HCC因腫瘤組織細(xì)胞分化等級(jí)不同，葡萄糖代謝水平并不一致，其生物學(xué)行為特征差異很大，表現(xiàn)在18F-FDG PET/CT顯像中也存在較大的差異。在分化程度較差或病理分級(jí)較高(Ⅲ、Ⅳ級(jí))的HCC中，其腫瘤細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和己糖激酶表達(dá)較高、葡萄糖-6-磷酸酶表達(dá)較低，18F-FDG更易滯留在腫瘤病變中，表現(xiàn)為攝取異常增高(高于鄰近正常肝組織的18F-FDG攝取)，18F-FDG PET/CT陽性。在分化較好或病理分級(jí)較低(Ⅰ、Ⅱ級(jí))的HCC中，其腫瘤細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖-6-磷酸酶表達(dá)較高，與正常肝組織相當(dāng)，因而18F-FDG更易從腫瘤細(xì)胞內(nèi)“洗脫”，表現(xiàn)為腫瘤病變的18F-FDG攝取與正常肝組織相當(dāng)或略低，這部分患者的18F-FDG PET/CT顯像為“假陰性”[15]。正因如此，以往一度認(rèn)為18F-FDG PET/CT對(duì)HCC的應(yīng)用價(jià)值較小，目前隨著研究的深入和資料的積累增加，其價(jià)值正在被重新認(rèn)識(shí)和重視。

2.318F-FDG PET/CT結(jié)果與HCC預(yù)后的關(guān)系 越來越多的研究證實(shí)，18F-FDG PET/CT結(jié)果是HCC的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。Sun等[16]一項(xiàng)薈萃分析(包含22個(gè)研究1721例HCC患者治療前18F-FDG PET/CT結(jié)果)顯示，HCC病變SUVmax和SUVmaxT/NT(腫瘤與非腫瘤之間的SUVmax比值)與“患者療效較差者的百分率”之間呈高度正相關(guān)，表明HCC病變的18F-FDG攝取高低可以作為預(yù)后的指標(biāo)。Pant等[3]對(duì)100例HCC患者的18F-FDG PET/CT結(jié)果進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)放射學(xué)上分期較高(TNM分期中的Ⅲ、Ⅳ期)、病理級(jí)別較高(Ⅲ、Ⅳ期)的HCC患者，其原發(fā)灶18F-FDG攝取均顯示明顯增高；而放射性分期較低(TNM分期中的Ⅰ、Ⅱ期)、病理級(jí)別較低(Ⅰ、Ⅱ期)的HCC患者原發(fā)灶18F-FDG攝取均較低，其腫瘤轉(zhuǎn)移率和門靜脈癌栓率也較低；18F-FDG PET/CT結(jié)果是獨(dú)立的HCC預(yù)后指征。Ijichi等[17]對(duì)接受肝切除或活體肝移植的56例原發(fā)性肝癌患者術(shù)前行18F-FDG PET/CT結(jié)果詳細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)所有高分化HCC灶18F-FDG PET/CT均為陰性；所有低分化HCC灶、HCC合并膽管細(xì)胞癌、HCC伴肉瘤樣變的18F-FDG PET/CT均為陽性；中分化HCC灶18F-FDG PET/CT陰性占2/3，陽性占1/3。由此可見，HCC的惡性程度與病變內(nèi)18F-FDG攝取程度呈正相關(guān)，即SUVmax值越高，提示腫瘤的惡性程度越高，其侵襲性越高，預(yù)后越差。

2.418F-FDG PET/CT結(jié)果與HCC組織分化程度、MVI的關(guān)系18F-FDG PET/CT對(duì)HCC原發(fā)灶診斷效率并不高，其敏感度在55%～61%，學(xué)術(shù)界曾認(rèn)為其并不適用于HCC。但從另一個(gè)角度分析，HCC不同的18F-FDG PET/CT結(jié)果，反映了HCC組織不同的分化程度和侵襲能力。組織低分化、存在MVI，是HCC侵襲性強(qiáng)的確定性指征，也是肝移植術(shù)后易發(fā)生腫瘤早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后指征。HCC原發(fā)灶18F-FDG攝取增高，常提示HCC組織為低分化和存在MVI；而18F-FDG攝取較低者，則多為高分化[18]。以18F-FDG攝取的濃聚程度來鑒別低分化和高分化HCC，其敏感度、特異度可達(dá)84%、75%[2]。

Kornberg等[4]對(duì)多個(gè)研究資料進(jìn)行總結(jié)，對(duì)比病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT對(duì)低分化HCC預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度在51.3%～71.4%，對(duì)HCC的MVI預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度在63.3%～88.1%。Kobayashi等[19]將60例手術(shù)切除的小HCC(≤30 mm)患者術(shù)前18F-FDG PET/CT結(jié)果與術(shù)后組織病理學(xué)確診的MVI情況對(duì)比，多變量分析揭示，若HCC病變存在MVI，則預(yù)示其18F-FDG PET/CT陽性；SUVmax≥3.2是存在MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)指征，其敏感度和特異度分別為77.8%和74.5%。Bailly等[20]對(duì)34例HCC肝移植患者術(shù)前的18F-FDG PET/CT結(jié)果與術(shù)后病理組織分化程度、MVI對(duì)比顯示，在18F-FDG PET/CT陰性組，有61%的HCC患者為高分化、89%的患者無MVI；而在18F-FDG PET/CT陽性組，90%為中-低分化、66%有MVI；該研究者認(rèn)為，HCC肝移植患者術(shù)前18F-FDG PET/CT顯像結(jié)果可以預(yù)測(cè)HCC病變的MVI和腫瘤組織分化程度，并可以無創(chuàng)、方便、準(zhǔn)確評(píng)估HCC肝外轉(zhuǎn)移灶，對(duì)肝移植術(shù)腫瘤復(fù)發(fā)有較大的預(yù)測(cè)價(jià)值。Lin等[21]回顧性分析65例HCC肝移植患者術(shù)前的18F-FDG PET/CT結(jié)果顯示，23.08%(15/65)患者明確有血管侵犯，有血管侵犯組較無血管侵犯組，具有顯著性的AFP升高、更大的腫瘤、更多的腫瘤結(jié)節(jié)、更高的SUVmax以及SUVmaxT/NT；多變量分析表明，HCC病變的SUVmax、SUVmaxT/NT是血管侵犯的重要指征，認(rèn)為18F-FDG PET/CT結(jié)果對(duì)選擇HCC肝移植預(yù)后良好的候選人可提供重要的信息。

2.518F-FDG PET/CT結(jié)果與HCC患者AFP水平的關(guān)系 AFP是HCC重要的生物學(xué)指標(biāo)之一，APF水平越高，HCC組織的侵襲性越強(qiáng)。許多研究已證實(shí)，HCC患者18F-FDG PET/CT結(jié)果與AFP水平也存在一定的關(guān)聯(lián)。Yang等[22]對(duì)比了38例HCC患者術(shù)前18F-FDG PET/CT和肝移植隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT陽性與AFP水平、血管侵犯顯著相關(guān)；18F-FDG PET/CT陽性組HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)61.5%，而陰性組僅為12%。Kornberg等[23]同樣注意到HCC肝移植前18F-FDG PET/CT陽性與AFP增高有關(guān)聯(lián)性：18F-FDG PET/CT陽性、AFP>400 ng/ml均為預(yù)測(cè)HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的重要指征。Lee等[24]發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT陽性組AFP顯著增高的患者比例較高，即在80例18F-FDG PET/CT陰性組中，有72例(90%)患者AFP<400 ng/ml，8例(10%)患者AFP≥400 ng/ml；而在67例18F-FDG PET/CT陽性組中，有43例(64.2%)患者AFP<400 ng/ml，24例(35.8%)患者AFP≥400 ng/ml。

2.618F-FDG PET/CT對(duì)HCC肝外轉(zhuǎn)移灶的診斷價(jià)值

18F-FDG PET/CT可以敏感、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)HCC的肝外轉(zhuǎn)移灶，即使原發(fā)灶18F-FDG PET/CT陰性，其肝外臟器與組織的轉(zhuǎn)移灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也通常表現(xiàn)為18F-FDG PET/CT陽性，這可能是因轉(zhuǎn)移灶的腫瘤組織侵襲性增高所致。一些有條件的醫(yī)院，也常將18F-FDG PET/CT作為HCC術(shù)前(包括手術(shù)切除和肝移植)常規(guī)檢查，以排除或發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移病灶。18F-FDG PET/CT診斷HCC肝外轉(zhuǎn)移灶優(yōu)于傳統(tǒng)的影像學(xué)，如CT、MR等。

早期HCC肝外轉(zhuǎn)移不常見，但隨著分期升高，肝外轉(zhuǎn)移可上升至37%，主要以肺、淋巴結(jié)、骨、腎上腺轉(zhuǎn)移常見。18F-FDG PET/CT對(duì)肝外轉(zhuǎn)移灶診斷的敏感度高達(dá)77%～100%[2]。雖然<1 cm的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)對(duì)18F-FDG攝取不高，但參考動(dòng)態(tài)CT一樣可以得到準(zhǔn)確的結(jié)論。Refaat等[25]對(duì)100例等待肝移植和經(jīng)局部治療的HCC患者行含增強(qiáng)CT的18F-FDG PET/CT檢查，其中：(1)78例患者18F-FDG PET/CT陽性，77例真陽性，1例假陽性(后證實(shí)為肝內(nèi)炎性病變)；病變位置13例為肝內(nèi)腫瘤病變，55例肝內(nèi)、肝外均有腫瘤病變，10例肝外轉(zhuǎn)移；(2)22例患者18F-FDG PET/CT陰性，16例真陰性，6例假陰性(隨訪證實(shí)有肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā))；(3)該研究中所有的肝外轉(zhuǎn)移灶，18F-FDG PET/CT均可準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)。

3 將18F-FDG PET/CT納入HCC肝移植標(biāo)準(zhǔn)的可能性及意義

隨著18F-FDG PET/CT在HCC肝移植術(shù)前應(yīng)用增多，逐步認(rèn)識(shí)到其具有無創(chuàng)評(píng)估HCC病變生物學(xué)行為特征的價(jià)值，并探索將其納入肝移植標(biāo)準(zhǔn)的可能性和意義。

多個(gè)肝移植中心的回顧性研究[15,23-24,26]均顯示大致相同的結(jié)果：(1)符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的HCC肝移植，5年生存率和無瘤生存率均較高。(2)在超出Milan標(biāo)準(zhǔn)中，術(shù)前18F-FDG PET/CT陰性組，5年生存率和無瘤生存率與符合Milan標(biāo)準(zhǔn)組相當(dāng)；而術(shù)前18F-FDG PET/CT陽性組的5年生存率和無瘤生存率均較符合Milan標(biāo)準(zhǔn)組顯著降低。因此對(duì)超出Milan標(biāo)準(zhǔn)的HCC肝移植，選擇術(shù)前原發(fā)病變18F-FDG PET/CT陰性者，能獲得更好的遠(yuǎn)期療效。Lee等[24]報(bào)告的280例術(shù)前行18F-FDG PET/CT的HCC活體肝移植患者，其中133例符合Milan標(biāo)準(zhǔn)，147例超出Milan標(biāo)準(zhǔn)；超出Milan標(biāo)準(zhǔn)中有67例(45.6%)18F-FDG PET/CT陽性，其共同特點(diǎn)是：伴有AFP顯著增高、多發(fā)腫瘤和MVI、大血管侵犯、漿膜侵犯；符合Milan標(biāo)準(zhǔn)、超出Milan標(biāo)準(zhǔn)兩組HCC肝移植5年總生存率分別為87.2%、64.6%，5年無瘤生存率分別為89.8%、56.7%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；超出Milan標(biāo)準(zhǔn)患者中，18F-FDG PET/CT陽性的肝移植術(shù)后效果差于18F-FDG陰性，5年生存率分別為51.4%、74.6%，5年無瘤生存率分別為37.5%、73.3%；而符合Milan標(biāo)準(zhǔn)患者中，18F-FDG PET/CT陽性、陰性的5年無瘤生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(76.3% vs 92.3%，P<0.05)，總生存率無顯著性差異。Lee等[24]認(rèn)為，18F-FDG陽性、腫瘤總直徑>10 cm、MVI是預(yù)后不良的明顯指征；術(shù)前18F-FDG PET/CT檢查對(duì)預(yù)測(cè)進(jìn)展期HCC活體肝移植遠(yuǎn)期生存率具有重要價(jià)值。Hsu等[15]將147例HCC活體肝移植患者術(shù)前18F-FDG PET/CT結(jié)果與UCSF標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合，將HCC肝移植患者分為低危組(符合UCSF標(biāo)準(zhǔn)，且18F-FDG PET/CT陰性)、中危組(超出UCSF標(biāo)準(zhǔn)，18F-FDG PET/CT陰性或18F-FDG PET/CT陽性但SUVmaxT/NT<2)和高危組(18F-FDG PET/CT陽性，且SUVmaxT/NT≥2)，3組5年無瘤生存率分別為85.5%、83.9%和29.6%。該研究者認(rèn)為，18F-FDG PET/CT結(jié)果可以預(yù)測(cè)HCC活體肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Takada等[26]2017年發(fā)表了涉及16個(gè)中心的多中心研究成果：共有182例HCC活體肝移植患者術(shù)前行18F-FDG PET/CT檢查，多變量分析顯示，超出Milan標(biāo)準(zhǔn)、AFP≥115 ng/ml、18F-FDG PET/CT陽性，是腫瘤復(fù)發(fā)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素；而在超出Milan標(biāo)準(zhǔn)、AFP<115 ng/ml且18F-FDG PET/CT陰性的亞組中(22例)，患者術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率為19%，明顯低于超出Milan標(biāo)準(zhǔn)、AFP>115 ng/ml且18F-FDG PET/CT陽性亞組(27例)的復(fù)發(fā)率(53%)。Takada等[26]認(rèn)為18F-FDG PET/CT結(jié)果可提供預(yù)測(cè)HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的額外信息，超出Milan標(biāo)準(zhǔn)且18F-FDG PET/CT陰性、AFP低水平的肝移植結(jié)果可以與符合Milan標(biāo)準(zhǔn)患者一樣，獲得較好效果。Kornberg等[23]對(duì)術(shù)前行18F-FDG PET/CT檢查的116例HCC肝移植回顧性分析發(fā)現(xiàn)：(1)符合Milan標(biāo)準(zhǔn)HCC肝移植術(shù)后5年總生存率、無瘤生存率分別為81.7%、86.2%；超出Up-to-Seven標(biāo)準(zhǔn)5年總生存率、無瘤生存率分別為63.2%、55.1%。(2)18F-FDG PET/CT陰性組的5年總生存率、無瘤生存率分別為88.7%、93.3%，均顯著高于18F-FDG PET/CT陽性組(46.3%、38.1%)。(3)符合Up-to-Seven標(biāo)準(zhǔn)組中，18F-FDG PET/CT陰性患者的5年無瘤生存率顯著優(yōu)于陽性患者(94.9% vs 48.3%)；超出Milan標(biāo)準(zhǔn)/符合Up-to-Seven標(biāo)準(zhǔn)組中，18F-FDG PET/CT陰性亞組5年無瘤生存率為80%，而陽性亞組僅為44.4%；超出Up-to-Seven標(biāo)準(zhǔn)組中，18F-FDG陰性患者5年無瘤生存率亦顯著優(yōu)于陽性患者(87.1% vs 19%)。在該研究中還發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT陰性組HCC肝移植術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率極低，僅為5.1%(3/59)，但是若18F-FDG PET/CT陽性，即使患者符合Up-to-Seven標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50%(13/26)。Kornberg等[23]還將18F-FDG PET/CT結(jié)果納入HCC肝移植標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了初步探討：如果采用“Up-to-Seven+18F-FDG PET/CT陰性”的聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)，(1)原Up-to-Seven標(biāo)準(zhǔn)組中超過30%的患者會(huì)被排除肝移植，而這些患者中至少有半數(shù)在術(shù)后5年仍無瘤生存；(2)原Milan標(biāo)準(zhǔn)組的66例肝移植者中7例會(huì)因18F-FDG PET/CT陽性而被排除。因?yàn)镸ilan標(biāo)準(zhǔn)對(duì)HCC肝移植患者的篩選本身十分有效，將其中部分患者因18F-FDG PET/CT陽性排除等待肝移植名單是不明智的。

從上述研究中，可以發(fā)現(xiàn)：(1)Milan標(biāo)準(zhǔn)對(duì)HCC肝移植候選者篩選效果已經(jīng)較好，進(jìn)一步的腫瘤生物學(xué)行為特征評(píng)價(jià)對(duì)超出Milan標(biāo)準(zhǔn)患者才是必須的；(2)將18F-FDG PET/CT結(jié)果納入HCC肝移植標(biāo)準(zhǔn)中，有望統(tǒng)一“擴(kuò)大Milan版標(biāo)準(zhǔn)”；(3)對(duì)于超出Milan標(biāo)準(zhǔn)、18F-FDG PET/CT陰性的HCC患者可從肝移植中獲得更大的益處。

4 結(jié)語

盡管18F-FDG PET/CT在術(shù)前預(yù)測(cè)HCC肝移植術(shù)后遠(yuǎn)期療效方面研究十分有限，且大部分為回顧性資料總結(jié)，但現(xiàn)有資料亦可以得出如下一些結(jié)論。(1)18F-FDG在HCC原發(fā)灶的不同攝取濃聚水平，指向腫瘤不同的生物學(xué)行為特征：HCC病變18F-FDG攝取越高，其侵襲性越強(qiáng)，肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的幾率越大，預(yù)后較差；而18F-FDG攝取較低的HCC病變，其生物學(xué)行為特征上相對(duì)“良好”，肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，能獲得較高的無瘤生存率和總生存率。(2)18F-FDG PET/CT對(duì)HCC肝外轉(zhuǎn)移灶，包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，均可敏感而準(zhǔn)確地定位、定性診斷；即使HCC原發(fā)灶18F-FDG PET/CT陰性，也因轉(zhuǎn)移灶本身的侵襲性升級(jí)，葡萄糖代謝水平升高，表現(xiàn)為18F-FDG PET/CT陽性。(3)將18F-FDG PET/CT納入HCC肝移植標(biāo)準(zhǔn)是一種趨勢(shì)，也有望將眾多的“擴(kuò)大Milan版標(biāo)準(zhǔn)”達(dá)成統(tǒng)一。筆者建議新的肝移植標(biāo)準(zhǔn)可定義為：原則上遵循Milan標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)超出Milan標(biāo)準(zhǔn)者，滿足HCC病變18F-FDG PET/CT陰性，且排除大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。