徐思露，史 吟，陳心蕊，吳 楠，黃凌莉

(江蘇省腫瘤醫(yī)院/江蘇省腫瘤防治研究所/南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210009)

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，病死率在女性惡性腫瘤中居前列[1]。目前，臨床治療宮頸癌主要采用手術(shù)聯(lián)合放療及化療等方法[2]。宮頸癌患者化療時(shí)往往需要聯(lián)合應(yīng)用多種輔助用藥，用藥繁多復(fù)雜，用藥是否合理直接關(guān)系到臨床診療規(guī)范性及患者預(yù)后，因此，臨床藥師對(duì)住院患者用藥醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評(píng)與分析，促進(jìn)藥物的合理使用十分必要。本研究對(duì)江蘇省腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“該院”)宮頸癌患者的用藥醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評(píng)與分析，其意義在于提高合理用藥水平，保障患者用藥安全。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)，抽取2018年該院的宮頸癌住院患者病歷，每月抽取20份，全年共抽取240份。

1.2 方法

設(shè)計(jì)宮頸癌住院患者用藥醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)表，記錄所點(diǎn)評(píng)病歷的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及其住院號(hào)、臨床診斷、藥品名稱(chēng)、用法與用量、給藥途徑和用藥時(shí)間等基本信息，用Excel電子表格統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)病歷中醫(yī)師書(shū)寫(xiě)的病程記錄，以《處方管理辦法》《常用注射劑配伍禁忌表》《藥學(xué)臨床實(shí)踐指南》《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、藥品說(shuō)明書(shū)以及相關(guān)的藥物治療指南為評(píng)價(jià)依據(jù)，對(duì)病歷醫(yī)囑用藥合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)與分析。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)囑不合理用藥類(lèi)型及典型藥品

240份病歷中，存在不合理用藥的病歷99份，用藥合理率為58.75%；共168條不合理用藥醫(yī)囑，其中，用法用量不適宜醫(yī)囑占比最高(69條，占41.07%)，其次為溶劑選擇不適宜(54條，占32.14%)；此外，也存在其他較嚴(yán)重的用藥不合理問(wèn)題，如無(wú)適應(yīng)證用藥及適應(yīng)證不適宜等，見(jiàn)表1。

表1 醫(yī)囑不合理用藥類(lèi)型及典型藥品Tab 1 Types of irrational medical orders and typical drugs

2.2 抗腫瘤輔助用藥不合理使用情況

99份存在不合理用藥的病歷中，以抗腫瘤輔助用藥不合理使用為主，不合理用藥例次數(shù)占比較高的為止吐藥、抗過(guò)敏藥(各51條，占20.65%)；另外，也有其他種類(lèi)藥品不合理使用現(xiàn)象，如保肝藥、免疫調(diào)節(jié)藥等，見(jiàn)表2。

表2 抗腫瘤輔助用藥不合理使用情況Tab 2 Irrational application of anti-tumor adjuvant drugs

3 討論

3.1 用法與用量不適宜

3.1.1 單次給藥劑量偏大：某患者因“宮頸癌放療后陰道復(fù)發(fā)綜合治療后再次復(fù)發(fā)”入院，2018年5月11日行“紫杉醇210 mg+奈達(dá)鉑114 mg”化療，2018年5月12日醫(yī)囑開(kāi)具注射用香菇多糖2 mg，靜脈滴注，1日1次，作為抗腫瘤輔助治療。香菇多糖的藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定，1次1 mg，1周2次。一項(xiàng)動(dòng)物研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量香菇多糖可引起小鼠體重及脾臟的非正常變化[3]。推測(cè)人應(yīng)用高劑量香菇多糖的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，臨床不能因其為純天然藥物而加大劑量。

3.1.2 用藥頻次不合理：某患者因“宮頸癌術(shù)后放化療后2年余肺轉(zhuǎn)移化療后23 d”入院，于2018年11月13日行“紫杉醇脂質(zhì)體210 mg+卡鉑0.4 g，第1日+重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液30 mg，第1—6日”化療，2018年11月13日醫(yī)囑開(kāi)具注射用蘭索拉唑30 mg，靜脈滴注，1日1次，以抑酸護(hù)胃。藥品說(shuō)明書(shū)推薦的用法、用量為30 mg，1日2次。蘭索拉唑的半衰期為1.5 h，應(yīng)1日給藥2次，以保證療效[4]。2018年11月13日醫(yī)囑開(kāi)具鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25 mg，靜脈注射，1日1次，以止吐。鹽酸帕洛諾司瓊注射液為長(zhǎng)效止吐藥，半衰期為40 h，用藥頻次應(yīng)為隔日1次[5]。

3.1.3 給藥方式不合理：某患者因“宮頸癌放化療后縱膈及右肺門(mén)轉(zhuǎn)移2年余”入院，入院時(shí)檢查D-二聚體為5.36 mg/L，醫(yī)囑開(kāi)具前列地爾注射液10 μg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，以改善患者高凝狀態(tài)，不符合該藥品說(shuō)明書(shū)中緩慢靜脈注射或直接入小壺緩慢靜脈滴注的要求。前列地爾是由脂微球包裹的前列腺素E1，其減輕了前列腺素E1對(duì)血管的刺激作用[6]。靜脈滴注時(shí)，輸液器滴壺內(nèi)液面較低，液滴滴落過(guò)程與液面形成較大沖擊力破壞了脂微球結(jié)構(gòu)，裸露的前列腺素E1對(duì)血管的刺激作用逐漸增強(qiáng)，較易引起靜脈炎。夏麗敏等[7]的研究結(jié)果也表明，前列地爾靜脈注射減少了持續(xù)的刺激，局部反應(yīng)輕，靜脈炎發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯低于靜脈滴注。

3.2 溶劑選擇不適宜

(1)某患者因“宮頸癌術(shù)后化療三程后，膀胱陰道瘺”入院，2018年3月22日血生化檢查顯示，總膽紅素24.3 μmol/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶71 U/L；2018年3月23日醫(yī)囑開(kāi)具注射用復(fù)合輔酶1瓶+果糖注射液 250 ml，靜脈滴注，進(jìn)行保肝治療。該患者否認(rèn)糖尿病病史，且血糖及糖化血紅蛋白均正常，溶劑應(yīng)選擇5%葡萄糖注射液。(2)某患者因“宮頸殘端癌術(shù)后2年放療后復(fù)發(fā)”入院，2018年4月10日血常規(guī)檢查顯示，血紅蛋白68 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.38×1012/L，臨床予以輸血，醫(yī)囑開(kāi)具地塞米松磷酸鈉注射液5 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，以預(yù)防輸血反應(yīng)。地塞米松磷酸鈉注射液的藥品說(shuō)明書(shū)中推薦，靜脈滴注時(shí)應(yīng)以5%葡萄糖注射液稀釋。地塞米松在pH為3的溶液中穩(wěn)定性最強(qiáng)，葡萄糖注射液的pH為3.5～5.5，而0.9%氯化鈉注射液的pH為6.5～7.5；而且，使用0.9%氯化鈉注射液作溶劑可能會(huì)加重地塞米松的水鈉潴留作用[8]。

3.3 存在藥物相互作用或配伍禁忌

(1)某患者因“宮頸鱗癌ⅣB期化療中”入院，2018年10月31日行“紫杉醇240 mg+奈達(dá)鉑120 mg+貝伐珠單抗400 mg”抗腫瘤治療，醫(yī)囑開(kāi)具地塞米松磷酸鈉注射液5 mg+鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25 mg+0.9%氯化鈉注射液20 ml，靜脈注射，進(jìn)行化療預(yù)處理。帕洛諾司瓊注射液和地塞米松注射液不宜加入同一組液體中。雖有研究結(jié)果表明，將鹽酸帕洛諾司瓊與地塞米松磷酸鈉配伍，物理性與化學(xué)性均相容[9-10]。但是，上述研究中鹽酸帕洛諾司瓊最大濃度為5 μg/ml，而該醫(yī)囑中鹽酸帕洛諾司瓊濃度為12.5 μg/ml，藥物不同濃度對(duì)配伍穩(wěn)定性的影響尚缺乏系統(tǒng)性研究，且鹽酸帕洛諾司瓊注射液的藥品說(shuō)明書(shū)中明確要求“不能與其他藥物混合”。(2)患者因“宮頸鱗癌ⅢB期放化療后多次轉(zhuǎn)移放療后化療中”入院，2018年10月31日行“吉西他濱1.4 g，第1、8日+奈達(dá)鉑100 mg，第1日”化療，醫(yī)囑開(kāi)具地塞米松磷酸鈉注射液5 mg+鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg+0.9%氯化鈉注射液20 ml，靜脈注射，以止吐及抗過(guò)敏。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，鹽酸昂丹司瓊與地塞米松配伍會(huì)出現(xiàn)白色絮狀物，因此，臨床應(yīng)避免二者配伍[11-12]。(3)患者因“性生活后陰道出血6個(gè)月”入院，2018年10月16日行“廣泛性子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)”，術(shù)后血生化檢查顯示，磷離子濃度為0.86 mmol/L；2018年10月17日醫(yī)囑開(kāi)具復(fù)合磷酸氫鉀注射液2 ml+醋酸鈉林格注射液500 ml，靜脈滴注，1日1次，以補(bǔ)磷。醋酸鈉林格注射液與磷酸根離子、碳酸根離子混合會(huì)產(chǎn)生沉淀，而復(fù)合磷酸氫鉀注射液中含有磷酸根離子，二者有配伍禁忌，不能混合使用。

3.4 無(wú)適應(yīng)證用藥

某患者因“宮頸癌ⅠB期化療后術(shù)后化療”于2018年12月7日入院，入院后醫(yī)囑開(kāi)具單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液40 mg，靜脈滴注，1日1次。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的藥品說(shuō)明書(shū)推薦本品用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、帕金森病。該患者無(wú)腦轉(zhuǎn)移且病程記錄及檢驗(yàn)報(bào)告中均未體現(xiàn)有相應(yīng)癥狀。

3.5 溶劑量不適宜

(1)某患者因“宮頸癌術(shù)后放療后復(fù)發(fā)化療后”于2018年11月13日入院，入院后醫(yī)囑開(kāi)具艾迪注射液80 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，以抗腫瘤輔助治療。艾迪注射液的藥品說(shuō)明書(shū)中推薦溶劑量為0.9%氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液400～450 ml?；颊哂?018年11月14日行“鹽酸表柔比星40 mg+奈達(dá)鉑120 mg+貝伐珠單抗400 mg”抗腫瘤治療，醫(yī)囑開(kāi)具鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液40 mg+5%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注。藥品說(shuō)明書(shū)中推薦，當(dāng)鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液劑量<90 mg時(shí)，溶劑應(yīng)使用5%葡萄糖注射液250 ml。(2)某患者因“宮頸癌術(shù)后化療中”入院，入院時(shí)血生化檢查顯示，磷離子濃度0.83 mmol/L，醫(yī)囑開(kāi)具復(fù)合磷酸氫鉀注射液4 ml+10%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注，1日1次，以補(bǔ)磷。復(fù)合磷酸氫鉀注射液需稀釋200倍以上方可經(jīng)靜脈滴注給藥，因此，該醫(yī)囑中溶劑量至少需要800 ml。

3.6 適應(yīng)證不適宜

某患者因“接觸性陰道出血3年余”于2018年7月6日入院，2018年7月7日醫(yī)囑開(kāi)具鴉膽子油乳注射液30 ml，靜脈滴注，1日1次，療程4 d?；颊咴\斷為宮頸浸潤(rùn)性鱗癌，鴉膽子油乳注射液的藥品說(shuō)明書(shū)中適應(yīng)證為肺癌、肺癌腦轉(zhuǎn)移及消化道腫瘤。尹香菊等[13]的研究結(jié)果表明，鴉膽子油乳在體外能夠明顯抑制宮頸癌Hela細(xì)胞增殖，且抑制作用呈時(shí)間依賴(lài)性。王曉娜等[14]的研究也得到了相似的結(jié)論，提示鴉膽子油乳在體外能明顯抑制宮頸癌SiHa細(xì)胞增殖，且隨作用時(shí)間的延長(zhǎng)和藥物濃度的增加其抑制作用逐漸增加。以上研究結(jié)果均表明鴉膽子油乳對(duì)宮頸癌有治療潛能，但目前尚未見(jiàn)該藥治療宮頸癌的臨床研究及相關(guān)報(bào)道，仍需進(jìn)一步研究以明確其作用機(jī)制及臨床療效。

3.7 遴選的藥品不適宜

某患者因“宮頸癌放療后轉(zhuǎn)移化療”入院，2018年1月11日行“紫杉醇210 mg+順鉑90 mg”方案化療，醫(yī)囑開(kāi)具地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，靜脈注射，1日1次，以止吐，療程8 d?；颊呒韧懈哐獕翰∈非易≡浩陂g血壓控制欠佳(收縮壓/舒張壓為164/84 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)，長(zhǎng)期應(yīng)用地塞米松可能引起水鈉潴留，血壓升高[8]?；颊叩幕煼桨笧樽仙即?10 mg+順鉑90 mg，為高致吐性化療方案，根據(jù)2019年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)止吐臨床實(shí)踐指南[15]，可于第1日化療前給予奧氮平5～10 mg，口服+鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25 mg，靜脈注射+地塞米松12 mg，口服/靜脈注射，之后2～4 d給予口服奧氮平5～10 mg/d的止吐方案，高血壓病患者盡量避免長(zhǎng)期應(yīng)用地塞米松。

3.8 重復(fù)用藥

某患者因“宮頸鱗癌ⅢB期伴多發(fā)淋巴結(jié)腫大放療后化療中”入院，2018年1月3日行“紫杉醇脂質(zhì)體240 mg，第1日+奈達(dá)鉑110 mg，第1日”方案化療；2018年1月9日患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶196 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶108 U/L，出現(xiàn)肝功能異常，考慮可能為化療藥所致，醫(yī)囑同時(shí)開(kāi)具復(fù)方甘草酸苷注射液200 mg，靜脈滴注，1日1次+異甘草酸鎂注射液0.2 g，靜脈滴注，1日1次，以保肝降酶治療，療程5 d。復(fù)方甘草酸苷注射液與異甘草酸鎂注射液同時(shí)使用且均已用至藥品說(shuō)明書(shū)最大劑量，二者均屬甘草酸制劑，藥理作用相近，均具有降酶保肝作用，聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加低鉀血癥、血壓升高等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，該院宮頸癌患者不合理用藥醫(yī)囑主要表現(xiàn)為抗腫瘤輔助用藥使用不規(guī)范，這不僅會(huì)影響藥品療效、增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，浪費(fèi)醫(yī)療資源。臨床藥師通過(guò)醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)，利用藥學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)并結(jié)合臨床治療指南，提出合理用藥建議，減少不合理用藥醫(yī)囑，有利于提高腫瘤的藥物治療質(zhì)量。