微生態(tài)制劑治療兒童功能性消化不良的門/急診處方分析

尉耘翠 都賽飛 張俐

[摘要] 目的 了解我國臨床應(yīng)用微生態(tài)制劑治療兒童功能性消化不良（FD）的現(xiàn)狀及問題，為合理應(yīng)用微生態(tài)制劑治療兒童FD提供依據(jù)。 方法 回顧性抽取全國5所三甲兒童醫(yī)院（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、哈爾濱市兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、湖南省兒童醫(yī)院、江西省兒童醫(yī)院）2019年1—3月使用微生態(tài)制劑治療兒童FD的所有門/急診處方。同時(shí)梳理國內(nèi)外微生態(tài)制劑及FD相關(guān)指南/共識，對微生態(tài)制劑治療兒童FD情況進(jìn)行調(diào)研分析。 結(jié)果 共抽取使用微生態(tài)制劑治療兒童FD處方14 099張，其中男性占比56.43%（7956/14 099），女性占比43.57%（6143/14 099），年齡分布以1～3歲患兒占比最高，達(dá)到28.58%。處方共涉及微生態(tài)制劑17種，其中酪酸梭菌二聯(lián)活菌散的處方數(shù)占比最高，達(dá)到64.65%（9115/14 099）。存在合并用藥的處方占比59.69%（8415/14 099），合并使用的藥物主要包括健脾消食類中成藥、清熱解毒類中成藥、抗菌藥等。超說明書用藥處方發(fā)生率為27.68%（3903/14 099），主要存在超適應(yīng)證、超人群、超用法用量等情況。共梳理15項(xiàng)國內(nèi)外微生態(tài)制劑及FD相關(guān)臨床指南/共識，在有效性方面，僅有2項(xiàng)國內(nèi)的專家共識建議可以使用微生態(tài)制劑作為治療FD的輔助用藥，推薦使用的品種主要包括雙歧桿菌、乳桿菌等。在安全性方面，7項(xiàng)指南及共識提及并總體肯定微生態(tài)制劑的安全性，但均未單獨(dú)提及微生態(tài)制劑治療兒童FD的安全性。 結(jié)論 應(yīng)用微生態(tài)制劑治療兒童FD在臨床上較常見，但仍存在超說明書用藥等情況，且相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，臨床醫(yī)生應(yīng)規(guī)范其處方行為。同時(shí)，未來仍需開展大量基于兒科群體的多中心前瞻性研究，為合理應(yīng)用微生態(tài)制劑治療兒童FD提供更多支持。

[關(guān)鍵詞] 微生態(tài)制劑;功能性消化不良;處方分析;兒童

[中圖分類號] R725.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（b）-0056-06

[Abstract] Objective To understand the current status and problems of the clinical application of microecological preparations in the treatment of children with functional dyspepsia （FD） in China， and to provide the basis for the rational application of microecological preparations in the treatment of children with FD. Methods A retrospective selection of five Grade A children′s hospitals across the country （Beijing Children′s Hospital of Capital Medical University， Harbin Children′s Hospital， He′nan Children′s Hospital， Hu′nan Children′s Hospital， Jiangxi Provincial Children′s Hospital） would use microecological preparations to treat children from January to March 2019， while all outpatient/emergency prescriptions for FD were extracted. At the same time， the relevant guidelines/consensus of probiotics and FD at home and abroad were sorted out， and the treatment of children with FD by probiotics were investigated and analyzed. Results A total of 14 099 FD prescriptions for the treatment of children with microecological preparations were drawn， of which 56.43% were males （7956/14 099） and females accounted for 43.57% （6143/14 099）. The proportion of children aged one to three years was the highest， reaching 28.58%. A total of 17 kinds of microecological preparations were involved in the prescriptions. Among them， the prescription number of Clostridium Butyricum Duojun San was the highest， reaching 64.65% （9115/14 099）. The proportion of prescriptions with combined drugs accounted for 59.69% （8415/14 099）. The combined drugs mainly included Chinese patent medicines for strengthening the spleen and eliminating food， Chinese patent medicines for clearing away heat and detoxification， and antibacterial drugs. The incidence of off-label medication prescriptions was 27.68% （3903/14 099）， and there were mainly cases of over-indications， over-population， over-usage and dosage. A total of 15 domestic and foreign microecological preparations and FD-related clinical guidelines/consensus have been sorted out. In terms of effectiveness， only two domestic expert consensus suggested that probiotics can be used as adjuvant drugs for the treatment of FD. The recommended varieties mainly include double Fidobacterium， Lactobacillus， etc. In terms of safety， the seven guidelines and consensus mention and generally affirm the safety of probiotics， however none of them separately mentions the safety of probiotics in treating children with FD. Conclusion The application of microecological preparations to treat children with FD is common clinically， but there are still cases of off-label use of drugs， and there is little evidence-based medicine. Clinicians should standardize their prescription behavior. At the same time， a large number of multi-center prospective studies based on pediatric groups are still needed in the future to provide more support for the rational application of probiotics in the treatment of children with FD.

[Key words] Probiotics; Functional dyspepsia; Prescription analysis; Children

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）又稱消化不良，是以惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、餐后飽腹感等為主要癥狀的功能性胃腸病[1]，成人發(fā)病率為3.0%～29.2%[2]。FD是兒科常見的消化系統(tǒng)疾病之一，在青少年人群中的發(fā)生率為10%～27%，≤12歲兒童發(fā)生率約為4%[3-4]。兒童FD可能存在反復(fù)或持續(xù)發(fā)作，導(dǎo)致長期食欲不振甚至營養(yǎng)不良，影響患兒正常生長發(fā)育。其可能機(jī)制包括幽門螺桿菌感染、胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙、內(nèi)臟高敏感性、胃腸道紊亂以及精神心理因素等[2]。目前微生態(tài)制劑在兒科FD的治療中應(yīng)用廣泛[5-6]。然而，臨床上微生態(tài)制劑合理使用仍存在諸多問題，如超說明書用藥、多種微生態(tài)制劑的藥物選擇問題等。當(dāng)前國內(nèi)仍缺乏微生態(tài)制劑治療兒童FD的大規(guī)模調(diào)查研究，對于其使用現(xiàn)狀尚缺乏深入了解。因此，本研究通過調(diào)研及分析微生態(tài)制劑治療兒童FD的門/急診處方情況，同時(shí)系統(tǒng)梳理國內(nèi)外相關(guān)指南/共識，為應(yīng)用微生態(tài)制劑治療兒童FD提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

處方數(shù)據(jù)來源于全國5所三級甲等兒童醫(yī)院（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、哈爾濱市兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、湖南省兒童醫(yī)院、江西省兒童醫(yī)院），覆蓋全國東北、華北、華中、華東四大行政區(qū)域。醫(yī)院遴選需同時(shí)滿足以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①月門診量≥3萬人次;②具備可支持處方分析的信息系統(tǒng);③門/急診藥房配備≥3種微生態(tài)制劑。

1.2 方法

1.2.1 抽樣方法? 采用連續(xù)抽樣方式，應(yīng)用信息系統(tǒng)調(diào)研上述醫(yī)院2019年1—3月使用微生態(tài)制劑治療兒童FD的所有門/急診處方記錄。

1.2.2 年齡分組? 患兒年齡按照《中國國家處方集兒童版》[7]分為五組，包括：嬰兒期（<1歲）、幼兒期（1～ <3歲）、學(xué)齡前期（3～<7歲）、學(xué)齡期（7～<12歲）、青春期（12～18歲）。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

超說明書用藥判定標(biāo)準(zhǔn)參考中國兒科超說明書用藥專家共識[8]，以生產(chǎn)企業(yè)提供的藥品說明書中界定的適應(yīng)證、用藥人群、劑量和給藥途徑為參考依據(jù)進(jìn)行綜合判定。

1.4 質(zhì)量控制

由2名研究人員采用背對背方式按照藥品說明書內(nèi)容對處方超說明書用藥情況進(jìn)行判定，出現(xiàn)意見不統(tǒng)一時(shí)，首先通過雙方討論處理分歧;當(dāng)討論無法有效解決問題時(shí)，請第3名研究人員加入進(jìn)行評判。

2 結(jié)果

2.1 使用微生態(tài)制劑治療兒童功能性情況不良處方的患兒一般信息

共抽取應(yīng)用微生態(tài)制劑治療兒童FD的門/急診處方14 099張，占同期兒童FD總處方量的34.75%（14 099/40 570）。患兒性別分布顯示，男性占比為56.43%（7956/14 099），女性占比為43.57%（6143/14 099）;年齡分布顯示，1～<3歲患兒占比最高，達(dá)到28.57%（4029/14 099），其次分別為3～<7歲（28.49%），<1歲（28.33%），7～<12歲（12.43%）以及12～18歲（2.18%）。見表1。

表1? ?使用微生態(tài)制劑治療兒童功能性消化不良處方的患兒一般信息

2.2 微生態(tài)制劑品種分布情況

在14 099張門/急診處方中，共包含微生態(tài)制劑17種，其中3種為基本藥物，占比17.65%（3/17）。在17種微生態(tài)制劑中，酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（商品名：常樂康）的處方數(shù)為9115，占比最大（64.65%），其次為復(fù)方嗜酸乳桿菌片（商品名：益君康）（16.19%）、酪酸梭菌活菌片（商品名：常立寧）（5.06%）、布拉酵母菌散劑（商品名：億活）（4.84%）以及酪酸梭菌活菌散劑（商品名：寶樂安）（2.74%）。見表2。

2.3 微生態(tài)制劑治療兒童功能性消化不良的合并用藥情況

合并用藥分析顯示，存在合并用藥情況的門/急診處方共8415張，占比為59.69%（8415/14 099）。合并使用藥物的前6位包括健脾消食類中成藥、清熱解毒類中成藥、抗菌藥、抑制胃酸分泌藥、滲透性瀉藥以及解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，其他合并用藥占比均<5%。未發(fā)現(xiàn)兩種及以上微生態(tài)制劑聯(lián)合應(yīng)用的情況。見表3。

2.4 微生態(tài)制劑治療兒童功能性消化不良的超說明書用藥情況

微生態(tài)制劑平均超說明書用藥的處方發(fā)生率為27.68%（3903/14 099）。其中7種藥品超說明書用藥的處方發(fā)生率達(dá)100%，3種藥品未發(fā)現(xiàn)超說明書用藥處方，其他藥品超說明書用藥處方發(fā)生率為0.28%～94.23%。其中，超用法用量的處方發(fā)生率最高，達(dá)到24.36%（3434/14 099），占所有超說明書用藥處方的87.98%（3434/3903）。其次，超適應(yīng)人群處方發(fā)生率為17.31%（2440/14 099），占比62.52%（2440/3903）。而超適應(yīng)證的處方發(fā)生率為3.97%（560/14 099），占比14.35%（560/3903）。未見超給藥途徑用藥處方。見表4。

2.5 臨床指南/共識中微生態(tài)制劑治療兒童功能性消化不良的匯總分析

共梳理15項(xiàng)國內(nèi)外微生態(tài)制劑以及FD相關(guān)臨床指南/共識，推薦應(yīng)用微生態(tài)制劑治療兒童FD的指南/共識相對較少。在有效性方面，僅有2項(xiàng)國內(nèi)的專家共識建議可以使用微生態(tài)制劑作為治療兒童FD的輔助用藥，推薦使用的品種主要包括雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌、酪酸梭菌等。在安全性方面，7項(xiàng)指南/共識提及微生態(tài)制劑的安全性，但均未單獨(dú)提及微生態(tài)制劑治療兒童FD的安全性。見表5。

3 討論

FD是兒童常見的功能性胃腸病之一，其患病率在各地區(qū)兒童及青少年中報(bào)道均較高[24]。本處方分析結(jié)果顯示，患兒男女分布大致平衡，年齡分布以1～<3歲年齡組患兒占比最高，與賈宇飛等[25]研究基本一致，提示FD在低年齡組兒童中發(fā)病率較高。

本研究發(fā)現(xiàn)，臨床應(yīng)用微生態(tài)制劑治療兒童FD存在較高的超說明書用藥比例（27.68%），這一數(shù)值略高于魏婷等[26]進(jìn)行的微生態(tài)制劑門/急診處方分析結(jié)果（26.32%）。從類型看，超用法用量是最常見的超說明書用藥類型。其中，復(fù)方嗜酸乳桿菌片的超說明書用藥處方數(shù)最多（占比約60%），主要原因?yàn)樵撍幷f明書中無兒童具體用法用量，其次為酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（18.32%），雖然其藥品說明書中標(biāo)注了兒童用法用量，但臨床醫(yī)生未完全按照說明書信息開具處方，可能存在用藥風(fēng)險(xiǎn)。此外，兒科臨床還存在超用藥人群及超適應(yīng)證處方，均為開具了說明書中無兒科人群用藥信息或無FD相關(guān)適應(yīng)證微生態(tài)制劑的處方，其原因可能為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限，臨床醫(yī)生根據(jù)成人用量或者經(jīng)驗(yàn)用藥所致。提示醫(yī)生應(yīng)盡量選擇有兒童用法用量及相關(guān)適應(yīng)證的微生態(tài)制劑，規(guī)范處方行為，避免超說明書用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn);同時(shí)加強(qiáng)藥師處方審核能力，完善藥房處方前置審核系統(tǒng)，促進(jìn)兒科安全合理用藥。

目前，治療FD的方法主要包括促動(dòng)力藥、抗酸及抑酸藥、根除幽門螺旋桿菌感染等西藥治療及健胃醒脾、止瀉升清、解表化濕等中藥治療，合并用藥情況較常見[27]。本調(diào)研抽取的門/急診處方中，合并用藥處方約占1/2（59.69%），合并藥物主要包括健脾消食類中成藥、清熱解毒類中成藥、抗菌藥物以及抑制胃酸分泌類藥物等。因兒童FD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，針對不同類型的患者應(yīng)根據(jù)可能機(jī)制對調(diào)整治療方案，同時(shí)注意藥物間相互作用，包括微生態(tài)制劑與抗菌藥物服藥時(shí)間間隔等，以期快速達(dá)到治療目的，提高患兒生活質(zhì)量。

本調(diào)研的微生態(tài)制劑涉及的菌種主要包括酪酸梭菌、雙歧桿菌、乳桿菌、布拉酵母菌等，與指南/共識中的推薦基本一致[9-10]，提示臨床實(shí)際選藥用藥在一定程度上遵循指南/共識的推薦意見。此外，微生態(tài)制劑的安全性總體較好，全球范圍內(nèi)未見嚴(yán)重毒副反應(yīng)，但對于免疫功能受損或有嚴(yán)重潛在疾病的患者仍需慎重使用。目前，關(guān)于微生態(tài)制劑可改善兒童FD癥狀、抑制幽門螺旋桿菌生長、減少復(fù)發(fā)率等研究普遍證據(jù)等級較低[28]，高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對較少，未來仍需開展大規(guī)模的基于中國兒童群體的前瞻性臨床研究，產(chǎn)生高質(zhì)量證據(jù)，為相關(guān)指南/共識的完善提供支撐。

本研究局限性主要體現(xiàn)在：樣本來自5所三甲兒童醫(yī)院，有一定代表性，但未覆蓋基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，調(diào)查結(jié)果可能存在偏倚。此外，調(diào)取的處方僅涉及17個(gè)微生態(tài)制劑品種，對未調(diào)研到的藥品還需進(jìn)一步研究。

綜上，臨床上應(yīng)用微生態(tài)制劑治療兒童FD的情況較常見，但超說明書用藥情況比較普遍，且高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少。建議未來開展更多基于兒童人群的臨床研究，推動(dòng)完善藥品說明書及循證指南，為微生態(tài)制劑治療兒童FD提供更多的證據(jù)支持。

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（收稿日期：2020-04-09）