腦出血后腦水腫機(jī)制及治療研究進(jìn)展

沈丁 賀瑛福

【摘要】腦出血（ICH）是腦卒中的一種亞型，死亡率和致殘率極高，所有腦卒中的10～15%。腦水腫是腦出血后嚴(yán)重的繼發(fā)性損傷，腦出血后的炎癥刺激和凝血反應(yīng)會(huì)加速血腫周圍腦水腫的發(fā)生，造成更為嚴(yán)重和持久的損傷。目前，腦出血的治療主要集中在原發(fā)性損傷，包括降低顱壓、控制血壓和康復(fù)鍛煉。對(duì)于腦出血患者的繼發(fā)性炎癥和減輕腦水腫，目前尚針對(duì)發(fā)病原因有效的藥物治療方法。腦出血后腦水腫的形成和發(fā)展有多種分子和細(xì)胞機(jī)制參與，抑制腦水腫的發(fā)生可為腦出血的治療提供有利的預(yù)后。本文主要討論腦水腫幾種重要的發(fā)生機(jī)制以及腦出血后腦水腫的治療方法?，F(xiàn)綜述如下。

【關(guān)鍵詞】腦水腫;腦出血;治療方法

【中圖分類號(hào)】R743.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2020.27..02

1 腦水腫的分類

腦水腫定義為中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞或間質(zhì)含水量的增加，根據(jù)腦水腫發(fā)生機(jī)制及其分布特點(diǎn)，國(guó)際上將其分為4種類型：（1）血管源性腦水腫;（2）細(xì)胞毒性腦水腫;（3）間質(zhì)性腦水腫;（4）滲透壓性腦水腫。腦出血后腦水腫多為血管源性腦水腫、細(xì)胞毒性腦水腫、混合性腦水腫[1]。

2 腦水腫形成的機(jī)制

2.1 炎性機(jī)制

金屬蛋白酶9（MMP-9）：腦出血后，中性粒細(xì)胞在血腫及血腫周圍募集，MMP-9可被氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子、趨化因子、浸潤(rùn)或駐留的炎癥細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞激活。激活的MMP-9釋放到細(xì)胞外液，有研究表明腦出血后基質(zhì)金屬蛋白酶可損害血腦屏障，血腦屏障通透性增加，最終導(dǎo)致腦水腫，Hawkins等人的研究表明DG可能在血腦屏障完整性中起重要作用，并加重缺氧、葡萄糖剝奪后的腦水腫[2]。這可能是腦出血后血腦屏障破壞和加重腦損傷的原因之一，有學(xué)者研究表明MMPs抑制劑（GM6001）可以減輕由金屬蛋白酶9（MMP-9）介導(dǎo)的腦水腫的發(fā)生[3]。

水通道蛋白家族（AQP）：中樞神經(jīng)系統(tǒng)有兩個(gè)主要水通道蛋白分子AQP1和AQP4，它們分別控制細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外液量的大小，并能調(diào)節(jié)水分子在細(xì)胞膜中的運(yùn)動(dòng)，腦出血后可促進(jìn)細(xì)胞毒性和血管性水腫。細(xì)胞毒性腦水腫中，水通過(guò)血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上的AQP4進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。AQP1主要表達(dá)于脈絡(luò)叢的頂面和基底外側(cè)表面，對(duì)腦脊液的產(chǎn)生中起作用。在小鼠身上的實(shí)驗(yàn)表明，在藥物抑制AQP4之后，細(xì)胞毒性水腫可以改善小鼠的存活率和神經(jīng)預(yù)后[4]。AQP4缺失的小鼠在類似腦膜炎的細(xì)胞毒性水腫中也觀察到顱內(nèi)壓降低[5]。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：中樞神經(jīng)組織中，星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞中可表達(dá)VEGFs。腦出血、腦損傷后，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子增加。另外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子還能增強(qiáng)血腦屏障的通透性。Ogata T一項(xiàng)關(guān)于研究VEGF與患腦大動(dòng)脈疾病患者微出血的關(guān)系顯示：血漿VEGF升高可能誘導(dǎo)腦微出血，尤其是位于皮質(zhì)和或灰白色交界處。據(jù)報(bào)道，腦缺血或出血性損傷后VEGF表達(dá)上調(diào)，與血腦屏障通透性增高有關(guān)。Liulei等人研究蛛網(wǎng)膜下腔出血VEGF在腦水腫的作用中證明了VEGF是引起血腦屏障破壞和腦水腫形成的關(guān)鍵分子。

2.2 凝血酶

腦出血后凝血酶原立即裂解形成凝血酶，凝血酶通過(guò)IP3和DG信號(hào)傳導(dǎo)途徑，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，導(dǎo)致氧化磷酸化障礙，從而引起細(xì)胞毒性腦水腫。也有研究認(rèn)為腦出血后凝血酶破壞血腦屏障，內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損使血漿中的水、蛋白、蛋白酶、炎性細(xì)胞及介質(zhì)滲出最終引起血管源性腦水腫。史帝[6]等發(fā)現(xiàn)腦出血后凝血酶可能通過(guò)介導(dǎo)MMP-9的生成致血腫周圍腦水腫的形成。關(guān)[7]等人研究發(fā)現(xiàn)凝血酶通過(guò)激活蛋白酶激活受體1（PAR-1）誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞收縮并促進(jìn)MMP-2表達(dá)，導(dǎo)致BBB的開(kāi)放。

2.3 血紅蛋白及其降解產(chǎn)物

腦出血形成血腫后，血腫中的血紅蛋白在幾小時(shí)到幾天內(nèi)從血腫中釋放到腦實(shí)質(zhì)組織中，血紅蛋白從紅細(xì)胞中釋放，血紅素逐漸釋放到周圍正常組織，隨后被血紅素加氧酶-1或-2（HO-1/2）代謝為一氧化碳、膽綠素和鐵。體內(nèi)外模型表明，血紅蛋白和血紅素通過(guò)炎癥反應(yīng)對(duì)神經(jīng)元具有細(xì)胞毒作用。Hb或血紅素分別通過(guò)細(xì)胞Fe2+的聚集誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的損傷，鐵螯合劑可以保護(hù)細(xì)胞免受損傷[8]。

2.4 Na+- k+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)體（NKCC1）

NKCC1通過(guò)介導(dǎo)Na+、K+和Cl-的電中和轉(zhuǎn)運(yùn)，在細(xì)胞體積調(diào)節(jié)、上皮轉(zhuǎn)運(yùn)和神經(jīng)元興奮性調(diào)控中發(fā)揮重要作用。NKCC1通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級(jí)聯(lián)在腦損傷所致腦水腫中起重要作用。Lu[9]等人在大鼠模擬腦外傷后誘導(dǎo)腦水腫模型使用NKCC1抑制劑布美他尼發(fā)現(xiàn)大鼠腦水腫明顯減輕，提示NKCC1在腦水腫中起重要作用。

3 腦水腫的治療

3.1 腦水腫的一般治療

低溫、鎮(zhèn)靜治療也可以減輕腦水腫，低溫治療腦水腫被證明是通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-9的mRNA和蛋白表達(dá)來(lái)減輕腦水腫，同時(shí)低溫鎮(zhèn)靜劑的使用可以減少腦灌注，降低腦組織氧耗從而減輕腦水腫。近年來(lái)，高壓氧治療也被用于治療腦出血后減輕腦水腫的一種輔助措施，其目的是增加組織供氧，促進(jìn)組織修復(fù)。

3.2 腦水腫的藥物治療

滲透劑的使用：主要有甘露醇、甘油果糖、人血白蛋白、髙滲鹽水和七葉皂苷鈉等，其主要作用機(jī)制是使細(xì)胞內(nèi)外產(chǎn)生滲透梯度達(dá)到脫水的目的。VEGF受體拮抗劑：有研究表明使用VEGF受體拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)冷損傷大鼠腦含水量的增加并減輕了血腦屏障的破壞。MMP抑制劑：在腦損傷的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中予廣譜MMP抑制劑GM6001可以減少腦出血小鼠的損傷體積和腦含水量。這些結(jié)果表明MMP抑制劑是抗血管源性水腫藥物的首選候選藥物。AQP4參與了腦出血后腦水腫的形成，因此AQP4抑制劑有望通過(guò)減輕細(xì)胞腫脹而有益于細(xì)胞毒性水腫。NKCC1的抑制劑：布美他尼是NKCC1的抑制劑，臨床上用作循環(huán)系統(tǒng)利尿劑，有研究表明布美他尼有望成為抗細(xì)胞毒性水腫的藥物[10]。

3.3 腦水腫的手術(shù)治療

腦出血后，血腫的占位效應(yīng)和腦出血后引起的繼發(fā)性腦水腫都會(huì)引起顱內(nèi)壓的急劇增高，去骨瓣減壓可以暫時(shí)緩解顱內(nèi)壓增高引起的腦疝。一般情況較差的老年人且開(kāi)顱手術(shù)并不能給患者帶來(lái)益處的患者，鉆孔引流術(shù)可以給患者帶來(lái)遠(yuǎn)期的預(yù)后。早期微孔手術(shù)治療中小量基底核腦出血后腦水腫的臨床療效確切，可有效減少水腫，降低炎性因子水平，提高日常生活能力，且安全性較高。

4 總結(jié)與展望

腦出血致死率、致殘率都極高，腦出血后腦水腫是臨床最常見(jiàn)且最致命的并發(fā)癥，尤其是腦出血后3-7天（腦水腫的高峰期），改善患者急性期腦水腫是治療腦出血的關(guān)鍵，臨床上使用的大多數(shù)抗腦水腫藥物是基于脫水利尿治療，并未取得突破性進(jìn)展，許多病人術(shù)后惡性腦水腫的發(fā)生導(dǎo)致病人短期內(nèi)腦疝死亡。腦出血后腦水腫的發(fā)生是許多途徑綜合作用的結(jié)果，藥物作用于單一或多個(gè)影響因子如凝血酶或抑制炎性反應(yīng)，均可減輕腦水腫。腦出血后腦水腫主要分為血管源性水腫和細(xì)胞毒性水腫，研究腦水腫的病理變化及分子機(jī)制，針對(duì)性地使用分子拮抗劑控制腦出血后異常物質(zhì)的代謝水平，可能是未來(lái)有效預(yù)防和控制腦水腫的良策。為此，研究腦出血后腦水腫發(fā)病機(jī)制將為腦水腫的藥物研發(fā)提供有利的線索。

參考文獻(xiàn)

[1] 濮璟楠，師 蔚.腦出血后腦水腫管理專家共識(shí)[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25（08）：1-6.

[2] Hawkins BT，Y G，Izawa Y，et al.Disruption of dystroglycan–laminin interactions modulates water uptake by astrocytes[J].Brain Res，2013（1503）：89-96.

[3] Zhang X，Gu Y，Li P，et al.Matrix Metalloproteases-Mediated Cleavage on β-Dystroglycan May Play a Key Role in the Blood–Brain Barrier After Intracerebral Hemorrhage in Rats[J].Medical Science Monitor，2019，25：794-800.

[4] Ogata T，Dohgu S，Takano K，et al.Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis Extra.2019，9（1）：25-30.

[5] Papadopoulos MC V A.Aquaporin-4 Gene Disruption in Mice Reduces Brain Swelling and Mortality in Pneumococcal Meningitis[J].Chem，J Biol.2005，280：13906-13912.

[6] 史 帝.凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物及金屬基質(zhì)蛋白酶-9在腦出血患者中的表達(dá)及其與腦水腫的關(guān)系：中國(guó)介入神經(jīng)病學(xué)大會(huì)2018第14屆國(guó)際腦血管病高峰論壇， 中國(guó)江蘇南京，2018[C].

[7] Guan J X，Sun S G，Cao X B， et al. Effect of thrombin on blood brain barrier permeability and its mechanism[J].Chin Med J （Engl），2004，117（11）：1677-1681.

[8] Imai T，Iwata S，Hirayama T，et al.Intracellular Fe2+ accumulation in endothelial cells and pericytes induces blood-brain barrier dysfunction in secondary brain injury after brain hemorrhage[J]. Scientific Reports，2019，9（1）.

[9] Lu K，Huang T，Tsai Y，et al.Transient receptor potential vanilloid type 4 channels mediate Na-K-Cl-co-transporter-induced brain edema after traumatic brain injury[J]. Journal of Neurochemistry，2017，140（5）：718-727.

[10] Michinaga S，Koyama Y.Pathogenesis of Brain Edema and Investigation into Anti-Edema Drugs[J].International Journal of Molecular Sciences，2015，16（12）：9949-9975.