基礎(chǔ)胰島素：以史為鏡知興替

石勇銓

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200003

胰島素治療是糖尿病治療史上的一個(gè)里程碑。伴隨著對(duì)糖尿病病理生理機(jī)制的深入探討，胰島素制劑也在不斷發(fā)展。有學(xué)者系統(tǒng)回顧了自1922 年胰島素被引入臨床以來的不斷改進(jìn)和發(fā)展，以更好地模擬生理胰島素分泌，滿足臨床需求［1］，給了我們啟示?！耙允窞殓R，可以知興替”。筆者重點(diǎn)介紹了基礎(chǔ)胰島素的研發(fā)進(jìn)展，探析基礎(chǔ)胰島素的代際更替如何更好地服務(wù)于臨床，滿足臨床需求。

1 胰島素的發(fā)現(xiàn)與探索

3000 年前，古埃及人用文字記錄了“體重快速下降和頻繁小便”的癥狀，這是世界第一次關(guān)于糖尿病的文字記載。公元前2 世紀(jì)，希臘醫(yī)生將糖尿病命名為“diabetes”，意為流動(dòng)的。公元前10 世紀(jì)，阿拉伯醫(yī)生Avicenma 描述了糖尿病并發(fā)癥，如周圍神經(jīng)病變、壞疽和勃起功能障礙。直至1675 年，英國(guó)醫(yī)生Thomas Willis 在diabetes 后添加“mellitus”（意為甜蜜），糖尿病的全名“diabetes mellitus”從此誕生。19 世紀(jì)50 年代，法國(guó)醫(yī)生Claude Bernard發(fā)現(xiàn)，葡萄糖在肝臟中以糖原的形式儲(chǔ)存，中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)血糖的作用［2］。進(jìn)入20 世紀(jì)，糖尿病的研發(fā)明顯加快。1921 年，加拿大醫(yī)師班廷（Frederick Banting）和生理學(xué)家John Macleod、化學(xué)家James B Collip、研究生Charles Best 合作，成功從狗胰腺中分離出了胰島素。1922 年Frederic Banting 和Charles Best 首次將胰島素用于糖尿病患者的治療，極大改善了患者的生活質(zhì)量，并延長(zhǎng)了患者壽命［3-5］，第二年Banting 和Macleod 還因發(fā)現(xiàn)胰島素獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。至此，糖尿病患者的命運(yùn)被改寫，胰島素正式進(jìn)入人們視野，成為第一個(gè)正式批準(zhǔn)治療糖尿病的臨床藥物。

2 基礎(chǔ)胰島素的研發(fā)進(jìn)展—NPH

無論是外源性胰島素還是內(nèi)源性胰島素，經(jīng)吸收進(jìn)入循環(huán)后，其對(duì)靶組織的作用機(jī)制是相同的。但是外源性胰島素皮下注射后吸收過程和人體胰腺分泌胰島素吸收不同，不能像內(nèi)源性胰島素在進(jìn)餐時(shí)快速大量的分泌，也不能在一天中隨時(shí)感應(yīng)血糖濃度靈敏小量分泌以持久調(diào)控血糖。為了更好模擬生理基礎(chǔ)胰島素分泌，基礎(chǔ)胰島素制劑不斷改進(jìn)。

早期的胰島素作用時(shí)間短，需每日多次注射。為減少這種不便，20 世紀(jì)40 年代，科學(xué)家在胰島素中添加了魚精蛋白和鋅離子，形成了性質(zhì)更為穩(wěn)定的中性魚精蛋白鋅胰島素（Neutral Protamine Hagedorn Insulin，NPH），開啟了對(duì)中、長(zhǎng)效胰島素的探索征程。NPH 注射液呈現(xiàn)微混懸液，皮下注射后形成結(jié)晶，胰島素單體緩慢釋放，從而延長(zhǎng)了吸收入血的時(shí)間。但是NPH 的作用時(shí)間一般只有12～14 h，每日仍需2 次注射才能控制空腹血糖［6］，且NPH 還存在明顯的吸收峰值，無法完全模擬生理胰島素曲線，降糖療效變異性較大，容易引起血糖波動(dòng)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高［7］。

一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。因此，臨床醫(yī)生迫切希望找到一種方法，能夠延長(zhǎng)胰島素作用時(shí)間，為患者提供穩(wěn)定、持久的胰島素基礎(chǔ)水平，以符合人體生理性胰島素分泌模式，實(shí)現(xiàn)糖尿病患者血糖的有效平穩(wěn)控制，減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量，降低疾病的致殘率、致死率［8,9］。

3 基礎(chǔ)胰島素研發(fā)進(jìn)展—基礎(chǔ)胰島素類似物

20 世紀(jì)90 年代，科學(xué)家們利用基因工程技術(shù)的進(jìn)步得對(duì)人胰島素肽鏈上的氨基酸進(jìn)行替換、修飾、移位等改進(jìn)［10］，第三代胰島素——胰島素類似物應(yīng)運(yùn)而生。與人胰島素相比，胰島素類似物在起效時(shí)間、峰值時(shí)間、作用持續(xù)時(shí)間上，更接近生物性胰島素分泌，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低，注射時(shí)間更靈活、方便，提高了患者滿意度，極大優(yōu)化了降糖管理策略和治療方案選擇。目前已有三種基礎(chǔ)胰島素類似物研制成功并投入臨床使用。

甘精胰島素于2004 年在我國(guó)上市，在人胰島素的基礎(chǔ)上經(jīng)氨基酸序列修飾，將人胰島素A 鏈21 位的天冬氨酸替換為甘氨酸，B 鏈的30 位后加2 個(gè)精氨酸，從而改變了胰島素的等電點(diǎn)，使其在酸性溶液中完全溶解，注射到皮下組織（pH=7.4）后形成微沉淀，胰島素單體在皮下持續(xù)緩慢釋放，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效降糖作用［11］。與NPH 相比，甘精胰島素低血糖發(fā)生率更低，可使更多患者安全達(dá)到目標(biāo)血糖，取得較高的治療滿意度［12］。

地特胰島素于2010 年在我國(guó)上市，是在人胰島素的基礎(chǔ)上，去掉B 鏈上30 位的蘇氨酸，在B29 位上通過?；饔眉由弦粋€(gè)14 碳的脂肪酸側(cè)鏈而形成。地特胰島素在溶液中以六聚體形式存在，皮下注射后依然保持可溶性，因脂肪酸側(cè)鏈的存在，使其在皮下自我聚合成雙六聚體，并與白蛋白結(jié)合，由此形成的較大分子緩慢釋放胰島素單體，在血循環(huán)中進(jìn)一步與白蛋白結(jié)合，延長(zhǎng)了其作用時(shí)間［6,13］。與NPH 胰島素相比，地特胰島素24 小時(shí)降糖作用曲線平穩(wěn)［14］，在顯著改善血糖控制的同時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著降低［15］。

新一代超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物——德谷胰島素于2017 年在我國(guó)上市，它是在人胰島素的基礎(chǔ)上，去掉人胰島素分子B 鏈第30 位蘇氨酸，然后通過1 個(gè)谷氨酸連接子，將1 個(gè)16 碳脂肪二酸側(cè)鏈連接在B29 位賴氨酸上。德谷胰島素在溶液中以雙六聚體的形式存在，當(dāng)注射入皮下組織后，苯酚快速?gòu)浬?，?gòu)象改變，雙六聚體末端開放，結(jié)合其他雙六聚體，形成可溶穩(wěn)定的多六聚體長(zhǎng)鏈。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，鋅離子緩慢彌散，德谷胰島素單體從長(zhǎng)鏈的末端緩慢釋放，并吸收入血。德谷胰島素獨(dú)特的延長(zhǎng)作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)了其長(zhǎng)效，平穩(wěn)的降糖作用，更加符合生理性胰島素的分泌模式［16］。從藥代/藥效學(xué)來看，德谷胰島素半衰期長(zhǎng)，可達(dá)25.1～25.4 h，每日給藥一次，2～3 d 可達(dá)穩(wěn)態(tài)［6,8,17］，且降糖療效變異性低，日間變異性為甘精胰島素的1/4，日內(nèi)變異性較甘精胰島素低約40%［18-19］。德谷胰島素3 期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［20］的薈萃分析提示，較甘精胰島素，德谷胰島素能更好地改善空腹血糖，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小，每日胰島素總劑量更低。隨機(jī)對(duì)照臨床研究得到的結(jié)論也在真實(shí)世界研究中得到了驗(yàn)證。EUTREAT 研究［21］發(fā)現(xiàn)，其他基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的T2DM 患者，轉(zhuǎn)為德谷胰島素治療12 個(gè)月后，血糖進(jìn)一步改善，同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，總體低血糖發(fā)生率減少51%，夜間非嚴(yán)重低血糖時(shí)間減少91%。

鑒于上述臨床證據(jù)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南建議，基礎(chǔ)胰島素可作為胰島素起始治療方案之一［22,23］。

4 總結(jié)

自1922 年，胰島素首次被用于治療糖尿病以來，發(fā)展至今已近百年。胰島素的出現(xiàn)使得糖尿病不再是一個(gè)“不治之癥”。盡管越來越多的糖尿病藥物問世，但胰島素在糖尿病治療中仍占有重要地位，尤其是新一代超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物—德谷胰島素在有效降糖、減少低血糖方面較“前輩”有更大優(yōu)勢(shì)?！敖袢瞬灰姽艜r(shí)月，今月曾經(jīng)照古人”。追溯胰島素研發(fā)史，再次讓大家清晰地認(rèn)識(shí)到糖尿病史上第一個(gè)降糖藥物—胰島素的臨床地位以及優(yōu)劣勢(shì)，為研發(fā)新型胰島素類似物奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。