泌乳期哺乳動(dòng)物鈣代謝研究進(jìn)展

陳順新，張志飛，趙海瑛，鄭惠玲

（西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，陜西楊凌 712100）

鈣是動(dòng)物體內(nèi)含量最多、最重要的礦物元素之一，具有構(gòu)成骨骼和牙齒、維持肌肉和神經(jīng)興奮性、參與血液凝固、維持細(xì)胞正常生命活動(dòng)等作用[1]。動(dòng)物體內(nèi)的鈣約有99% 以羥基磷酸鹽的形式存在于骨骼中，其余的1%則以結(jié)合態(tài)或游離態(tài)分布于軟組織、細(xì)胞外液和血液中[2]。盡管這部分鈣所占比例很小，卻是維持機(jī)體正常生理狀態(tài)所必需的，如細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度過(guò)高與II型糖尿病[3]和高血壓[4]的發(fā)生緊密相關(guān)；血液鈣濃度的過(guò)高或過(guò)低都將引起高/低鈣血癥。

雌性哺乳動(dòng)物在生殖周期中需要不斷適應(yīng)鈣代謝的變化，不同生理階段的雌性動(dòng)物體內(nèi)鈣代謝調(diào)控存在很大差異。在雌性動(dòng)物的泌乳時(shí)期，乳腺組織中會(huì)聚集大量鈣，之后隨乳汁排出以供給幼崽生長(zhǎng)發(fā)育。動(dòng)物的腸道、腎臟、骨骼作為維持動(dòng)物體內(nèi)鈣平衡與鈣穩(wěn)態(tài)的重要場(chǎng)所，將對(duì)這一時(shí)期鈣需求的急劇增加做出適應(yīng)性改變。此外，泌乳期雌性動(dòng)物血清中對(duì)鈣代謝起重要調(diào)節(jié)作用的鈣調(diào)節(jié)因子（磷、鎂等礦物質(zhì)以及甲狀旁腺激素、甲狀旁腺相關(guān)蛋白、骨化三醇和降鈣素等）水平都受到泌乳影響，并隨泌乳進(jìn)程改變。因此，這一時(shí)期雌性動(dòng)物體內(nèi)的鈣代謝平衡極易發(fā)生紊亂，從而誘發(fā)母畜的酮病、胎衣不下、長(zhǎng)臥不起、代謝性堿中毒等疾病，造成產(chǎn)奶量降低、乳品質(zhì)下降、產(chǎn)后癱瘓甚至死亡，對(duì)畜牧產(chǎn)業(yè)造成重大損失[5]。本文就泌乳期哺乳動(dòng)物機(jī)體主要鈣代謝器官的適應(yīng)性改變及這一時(shí)期動(dòng)物血清鈣、血清磷及各類鈣調(diào)節(jié)因子含量的變化進(jìn)行綜述，旨在為泌乳期哺乳動(dòng)物鈣代謝調(diào)控的相關(guān)研究提供思路。

1 泌乳期哺乳動(dòng)物鈣代謝的特點(diǎn)

研究表明，雌性個(gè)體在妊娠時(shí)期既要維持自身鈣代謝平衡，又要滿足胎兒生長(zhǎng)發(fā)育對(duì)鈣的需求，因此平均每天要向胎兒提供30 g 鈣、20 g 磷，其中80%以上的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生在妊娠后期；這一時(shí)期哺乳動(dòng)物腸道鈣吸收效率增強(qiáng)、腎臟鈣排泄率明顯升高以及骨骼釋放的鈣離子增加，從而補(bǔ)充體內(nèi)鈣的不足[6]。然而，雌性動(dòng)物在泌乳9 個(gè)月時(shí)排出的總鈣量約高出妊娠期4 倍，大約有80 g 鈣流向乳汁，20 g 進(jìn)入胎兒骨骼，每天通過(guò)泌乳排出的鈣比妊娠期多約300 mg[7]。以哺乳期婦女為例，在哺乳期6 個(gè)月內(nèi)，女性的平均日產(chǎn)乳量為780 mL，平均每1 L 乳汁中含260 mg 鈣[8]，這意味著此時(shí)母親每天通過(guò)哺乳排出鈣為200 mg；在哺乳期7～12 個(gè)月時(shí)，女性的平均日產(chǎn)乳量少于600 mL，平均每1 L 乳汁中含200 mg 鈣[8]，這意味著此時(shí)母親每天通過(guò)哺乳排出的鈣為120 mg。由此可見，雌性個(gè)體在整個(gè)泌乳時(shí)期損失了大量的鈣，從而導(dǎo)致泌乳期雌性動(dòng)物血清鈣濃度急劇下降。同妊娠期不同的是，哺乳動(dòng)物在泌乳時(shí)期腸道鈣吸收效率下降，腎臟鈣排泄率減少，即發(fā)生鈣的腎臟保存，骨骼釋放的鈣離子增加[6]。

不同物種、品系的雌性動(dòng)物在泌乳期循環(huán)系統(tǒng)中鈣水平有所差異，但是泌乳期的高泌乳需求會(huì)導(dǎo)致每個(gè)雌性個(gè)體血鈣濃度降低，且維生素D 缺乏的泌乳大鼠血鈣水平下降幅度更大，由此推測(cè)維生素D 可能是雌性動(dòng)物在泌乳期維持血鈣平衡的重要因子之一[9]。研究還發(fā)現(xiàn)大鼠泌乳期日糧中的鈣含量與血清中鈣濃度似乎沒(méi)有直接關(guān)聯(lián)[10]。綿羊在分娩后血清鈣會(huì)暫時(shí)上升，之后隨泌乳進(jìn)程逐漸下降[11]；山羊在泌乳期基本保持一定的血鈣水平[12]，女性在泌乳期的血清鈣水平略有上升[13]。

不同物種、品系雌性動(dòng)物的鈣調(diào)節(jié)因子（甲狀旁腺激素、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白、骨化三醇、降鈣素等）在泌乳期變化不一，如小鼠泌乳期循環(huán)系統(tǒng)甲狀旁腺激素水平受到抑制[14]，而大鼠泌乳期甲狀旁腺激素水平卻是升高的[15]，女性泌乳期甲狀旁腺激素水平同樣受到抑制[16]。此外，小鼠和大鼠乳腺組織中甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白的水平在泌乳期顯著增加[17]。

2 泌乳期哺乳動(dòng)物不同器官鈣代謝適應(yīng)性改變

哺乳動(dòng)物的腸道、腎臟、骨骼是維持體內(nèi)鈣平衡與鈣穩(wěn)態(tài)的重要場(chǎng)所。在哺乳動(dòng)物的泌乳時(shí)期，往往由于泌乳對(duì)鈣需求的急劇增加，機(jī)體需要?jiǎng)訂T全身的鈣代謝器官做出適應(yīng)性改變，主要包括胃腸道對(duì)鈣的吸收、腎臟對(duì)鈣的重吸收、骨骼鈣代謝調(diào)控等過(guò)程。當(dāng)機(jī)體不能及時(shí)對(duì)血鈣濃度的急劇變化做出相應(yīng)調(diào)節(jié)時(shí)，將出現(xiàn)一系列的器官鈣代謝自適應(yīng)功能紊亂綜合征。

2.1 泌乳期腸道礦物質(zhì)吸收效率下降 哺乳動(dòng)物的腸道鈣代謝主要是指小腸段和十二指腸的鈣代謝，其中整個(gè)小腸段是體內(nèi)鈣吸收的主要部位，十二指腸對(duì)食物中鈣的吸收能力最大。腸道吸收鈣的主要機(jī)制是通過(guò)腸黏膜的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，部分通過(guò)擴(kuò)散形式完成鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)[18]。

研究表明，嚙齒動(dòng)物泌乳期腸道鈣結(jié)合蛋白D9k、鈣轉(zhuǎn)運(yùn)酶PMCA1、維生素D 受體的表達(dá)升高[19]，從而使腸吸收效率增加；大鼠泌乳期腸道磷和鎂的吸收效率顯著增加[20]。以上研究都證明了嚙齒動(dòng)物泌乳期腸道鈣吸收效率是增加的。但與妊娠期腸道鈣吸收效率較高相比，哺乳期婦女腸道鈣吸收效率保持正常[21]。雖然哺乳期婦女通常會(huì)增加飲食中的鈣攝入量，但這只會(huì)增加攝入的總鈣含量和尿鈣排泄，并不會(huì)影響乳中的鈣含量[22]。

2.2 泌乳期腎臟鈣排泄減少 哺乳動(dòng)物腎臟鈣代謝主要是腎小管重吸收鈣和腎小球?yàn)V過(guò)鈣。血液中不與蛋白質(zhì)結(jié)合的離子鈣可從腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入原尿中，但其中99%的鈣又可被腎小管重吸收。正常人每天經(jīng)尿排泄的鈣量比較恒定，為100～200 mg[1]。

哺乳動(dòng)物在泌乳時(shí)期尿鈣排泄減少，尿磷排泄增加，從而保存鈣以提供給乳汁充足的鈣源，同時(shí)排出骨骼吸收和腸道磷吸收產(chǎn)生的不需要的磷[6]。與妊娠期尿鈣排泄率明顯升高相比，大鼠和小鼠泌乳期腎臟鈣排泄較少[23]。即使在飼喂高鈣飲食時(shí)，其尿鈣濃度也降至低水平[12]。此外，機(jī)體維生素D、骨化三醇、甲狀旁腺激素、降鈣素等鈣調(diào)節(jié)因子的水平都不會(huì)影響各自泌乳期小鼠模型中的尿鈣排泄[24]。但小鼠泌乳期低尿鈣、高尿磷的原因，很可能是甲狀旁腺相關(guān)蛋白保存鈣和分泌磷的生理作用導(dǎo)致的。類似地，大鼠、山羊和牛在泌乳期的尿磷排泄也是升高的[25]。婦女哺乳期腎小球?yàn)V過(guò)率下降，腎小管鈣的重吸收增加，尿鈣排泄較少[26]，尿磷排泄正?；蛟黾覽27]。

2.3 泌乳期骨骼重吸收和骨溶解增加 哺乳動(dòng)物骨骼對(duì)鈣的代謝作用依賴于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的平衡，成骨細(xì)胞形成新生骨，破骨細(xì)胞溶解陳舊骨。正常人時(shí)刻進(jìn)行著成骨和破骨的活動(dòng)。

多項(xiàng)研究表明，哺乳動(dòng)物在泌乳時(shí)期骨細(xì)胞骨溶解增加，從而動(dòng)員大量的骨骼礦物質(zhì)。Dubrovina[28]在小鼠妊娠期間將鈣的放射性同位素固定到母體骨骼后，發(fā)現(xiàn)在小鼠開始泌乳后，同位素標(biāo)記的鈣出現(xiàn)在乳汁和后代仔鼠體內(nèi)。組織形態(tài)學(xué)和電子顯微鏡結(jié)果表明，大鼠泌乳期骨小梁和皮質(zhì)骨發(fā)生骨細(xì)胞骨溶解[29]，而皮質(zhì)骨占骨骼的90% 以上。因此，推測(cè)哺乳動(dòng)物在泌乳期骨骼鈣代謝是母體的主要礦物質(zhì)來(lái)源。此外，用雙膦酸鹽（具有抑制骨質(zhì)吸收的作用）處理泌乳大鼠會(huì)引起母鼠低鈣血癥的試驗(yàn)也證實(shí)了骨骼礦物質(zhì)吸收是維持母體泌乳期血清鈣所必需的[30]。

研究顯示，與野生型泌乳大鼠相比，甲狀旁腺切除的泌乳大鼠的骨骼礦物質(zhì)含量并沒(méi)有下降[31]。pth基因敲除的泌乳小鼠的全身、脊柱和后肢的骨損失與野生型小鼠相同。然而，當(dāng)特異性敲除乳腺組織中的pthrp基因后導(dǎo)致小鼠泌乳期骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物減少[32]，這與pthrp在雌性動(dòng)物泌乳期表達(dá)上調(diào)的發(fā)現(xiàn)是一致的。此外，低雌二醇水平也會(huì)加重小鼠泌乳期骨質(zhì)流失的速度和程度[33]。人類的研究表明，婦女哺乳期為了向乳汁中提供足夠的鈣和其他礦物質(zhì)，骨吸收標(biāo)記物和骨形成標(biāo)記物的表達(dá)均顯著升高[34]。這些數(shù)據(jù)證實(shí)了婦女哺乳期的骨骼吸收顯著增強(qiáng)。

3 泌乳期哺乳動(dòng)物礦物質(zhì)和鈣調(diào)節(jié)因子的變化

3.1 血清鈣、血清磷等礦物質(zhì) 多項(xiàng)研究顯示，小鼠和大鼠在泌乳期維持其正常血清鈣的能力可能與品系、產(chǎn)仔數(shù)等有關(guān)。Fudge 等[10]對(duì)泌乳期Black Swiss 或C57BL/ 6 品系的小鼠飼喂1% 標(biāo)準(zhǔn)鈣飲食時(shí)，小鼠血清鈣和離子鈣無(wú)顯著變化；而Laleh 等[35]對(duì)泌乳期CD1 品系小鼠飼喂1%標(biāo)準(zhǔn)鈣飲食時(shí)，小鼠血清鈣在泌乳期有一定下降；繼續(xù)飼喂0.01%鈣飲食時(shí)，小鼠表現(xiàn)為嚴(yán)重低鈣血癥。與小鼠的結(jié)果相同，大鼠產(chǎn)仔數(shù)越多時(shí)，母體血清鈣水平越低，且突然斷奶會(huì)導(dǎo)致大鼠血清鈣在數(shù)天內(nèi)回升至高血鈣范圍[9]，這可能是鈣突然停止流失到乳汁中，而骨骼吸收和腸道鈣吸收仍持續(xù)增加導(dǎo)致的。母羊在分娩后血清鈣水平先升高，后隨泌乳進(jìn)程下降，繼續(xù)飼喂低鈣飲食時(shí)，母羊血清鈣水平嚴(yán)重下降，表現(xiàn)為嚴(yán)重低血鈣[36]。

哺乳動(dòng)物泌乳期血清磷、血清鎂的變化不同。Kirby 等[11]研究表明，小鼠泌乳期血清磷水平保持正?；蜻m度下降。大鼠泌乳期血清磷水平隨著泌乳進(jìn)程先增加后下降[37]，突然斷奶后，同血清鈣的變化一樣，血清磷水平也會(huì)升高。女性哺乳期血清鈣水平正?；蜉p微增加，但血清磷水平顯著增加，這可能是由于此時(shí)女性腸道對(duì)磷的重吸收效率保持正常，但腎小管對(duì)磷的重吸收作用增加，腎磷排泄減少以及骨骼再吸收增加造成的[38]。

3.2 鈣調(diào)節(jié)因子

3.2.1 甲狀旁腺激素 甲狀旁腺激素（Parathyroid Hormone，PTH）由甲狀旁腺主細(xì)胞合成和分泌，對(duì)維持動(dòng)物體內(nèi)的鈣代謝平衡具有重要作用。

研究表明，泌乳期飼喂1% 鈣飲食的Black Swiss和C57BL/6 品系小鼠的PTH 水平較低，當(dāng)飼喂2% 鈣飲食時(shí)，小鼠泌乳期PTH 水平進(jìn)一步受到抑制[39]。然而，大鼠泌乳期PTH 水平大幅增加，低鈣飲食和多產(chǎn)仔數(shù)母鼠的PTH 水平更高[40]。女性哺乳期PTH 水平會(huì)受到產(chǎn)胎數(shù)、飲食中鈣含量以及種族差異等很多因素的影響。在一項(xiàng)研究中，哺乳雙胎女性的PTH 水平比哺乳單胎女性要高[41]。此外，相比于北美和歐洲泌乳期飲食中鈣含量充足的白人婦女，非洲和亞洲地區(qū)婦女的循環(huán)PTH 水平增加更為普遍，這種增加可能是由于該地區(qū)婦女泌乳期飲食中的鈣含量較低以及種族差異造成的[42]。

3.2.2 甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白 甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（Parathyroid Hormone Related Protein，PTHrP）在泌乳期雌性動(dòng)物乳腺組織中表達(dá)上調(diào)，其中一些分泌到母體循環(huán)從而對(duì)乳汁成分、腸道礦物質(zhì)吸收、腎臟礦物質(zhì)保護(hù)和骨骼重吸收產(chǎn)生系統(tǒng)性影響[6]。

小鼠泌乳期乳腺組織中PTHrP 的mRNA 和蛋白含量均大幅上調(diào)，這是因?yàn)樾∈竺谌槠谖辶u色胺（5-HT）水平升高刺激了乳腺PTHrP 的產(chǎn)生，同時(shí)血漿PTHrP 水平顯著增加[17]。同小鼠一樣，大鼠乳腺組織中PTHrP 的 mRNA 和蛋白水平在泌乳期也是升高的[43]，大鼠乳汁中的PTHrP 含量在泌乳結(jié)束時(shí)達(dá)到最高值，而此時(shí)催乳素保持正常，這表明在泌乳時(shí)期催乳素對(duì)于維持PTHrP 合成和分泌不是必需的[44]；同時(shí)，自身因素對(duì)刺激PTHrP 的產(chǎn)生也很重要，如對(duì)山羊的一側(cè)乳腺擠奶會(huì)增加該腺體分泌乳汁中PTHrP 的濃度，而不影響對(duì)側(cè)腺體乳汁中PTHrP 濃度[45]。哺乳婦女血液循環(huán)和乳汁中的PTHrP 含量在哺乳開始后明顯增加[46]，這證實(shí)了乳房是PTHrP 的源頭。然而，泌乳期乳房產(chǎn)生過(guò)量PTHrP 時(shí)則會(huì)引起母體高鈣血癥。此外，有研究表明哺乳婦女的PTHrP 濃度與離子鈣濃度呈正相關(guān)，與PTH 呈負(fù)相關(guān)[46]。

3.2.3 骨化三醇 維生素D 是一種具有多種生理功能的類固醇激素。天然形式的維生素D 不具有生物活性，其活性形式為1，25-二羥基維生素D3。維生素D 首先在肝臟中經(jīng)25-羥化酶羥基化形成2,5-（OH）D3，然后在腎臟中經(jīng)1α-羥化酶和24 -羥化酶羥基化形成骨化三醇[1,25-（OH）2-VitD3][47]。

小鼠和大鼠泌乳期血清骨化三醇水平增加2 倍或更多，產(chǎn)仔數(shù)越多或泌乳能力越好時(shí)，骨化三醇的水平越高[48]。此外，骨化三醇的增加還受飲食鈣含量的影響，當(dāng)飲食中鈣含量為0.1%時(shí)，動(dòng)物血清骨化三醇水平顯著增加；而當(dāng)飲食中鈣含量增加至1.6%時(shí)，血清骨化三醇增加不明顯[49]。婦女哺乳期骨化三醇含量通常較低[50]。哺乳期婦女和嚙齒動(dòng)物泌乳期骨化三醇含量差異的主要原因可能是嚙齒動(dòng)物增加腸鈣吸收和骨骼吸收以滿足哺乳期礦物質(zhì)需求，而哺乳期婦女只增加骨骼吸收。

3.2.4 降鈣素 降鈣素（Calcitonin，CT）是由甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞分泌的，位于甲狀腺濾泡的基底膜內(nèi)，源于胚胎期外胚層和神經(jīng)脊的類似腎上腺髓質(zhì)的一種激素[51]，具有抑制骨骼脫鈣，有效降低血鈣的作用。此外，有研究表明降鈣素可以減少催乳素的釋放從而抑制泌乳[52]。

大鼠泌乳期的CT 水平較高[53]；母羊CT 水平在分娩時(shí)較低，在泌乳早期上升，之后隨泌乳進(jìn)程下降[54]。女性在整個(gè)哺乳時(shí)期的CT 水平均較高[55]。CT 抑制嚙齒動(dòng)物催乳素的作用在人類研究中有類似發(fā)現(xiàn)[6]。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，雌性哺乳動(dòng)物在泌乳時(shí)期既要維持自身鈣代謝平衡，又要滿足仔畜正常發(fā)育所需的鈣，因此對(duì)鈣的需求急劇升高。機(jī)體將通過(guò)降低腸道鈣吸收，減少腎臟鈣排泄和增加骨骼重吸收和骨溶解來(lái)響應(yīng)這一需求。此外，哺乳動(dòng)物體內(nèi)的鈣調(diào)節(jié)因子（如PTH、PTHrP、骨化三醇、降鈣素等）的含量也將隨著泌乳期動(dòng)物的生理特點(diǎn)發(fā)生變化。鈣代謝器官及鈣調(diào)節(jié)因子共同組成了復(fù)雜的鈣代謝調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，維持著哺乳動(dòng)物泌乳期的鈣代謝平衡，并為母畜鈣代謝紊亂疾病的防治提供思路。