趙海東，鄔明麗，王淑輝，孫秀柱

(西北農(nóng)林科技大學(xué) 動(dòng)物科技學(xué)院，陜西 楊凌 712100)

隨著社會(huì)的進(jìn)步和生活水平的提高，脂肪過度沉積所引發(fā)的代謝疾病不斷涌現(xiàn)，合理調(diào)控脂肪代謝成為目前急需解決的一個(gè)社會(huì)焦點(diǎn)問題[1]。近十年間，脂肪組織更多地被視為一種內(nèi)分泌器官調(diào)控機(jī)體的新陳代謝，而雄激素在脂肪代謝中扮演著極其重要的角色[2]。脂肪組織和雄激素之間的互作是當(dāng)今脂肪代謝研究的熱點(diǎn)，雄激素通過一系列關(guān)鍵基因和代謝酶的作用，調(diào)控脂肪組織脂質(zhì)代謝，同時(shí)，脂肪組織對(duì)雄激素的代謝產(chǎn)生反饋，這種反饋效應(yīng)既有促進(jìn)效應(yīng)也有抑制效應(yīng)。

雖然動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常和胰島素抵抗等癥狀的代謝涉及眾多激素調(diào)控并涉及到很多器官，但有越來越多的研究表明，肥胖和上述病癥存在著明顯的性別二態(tài)性。男性和女性在脂肪沉積部位上存在明顯差異，男性優(yōu)先將脂肪堆積在腹部，而女性更有可能積聚在臀部和股骨位置。男性內(nèi)臟脂肪含量明顯高于女性。研究者發(fā)現(xiàn)男性內(nèi)臟肥胖和相關(guān)代謝疾病患睪酮(testosterone, T)的濃度低于正常水平，這應(yīng)該是導(dǎo)致上述病癥的誘發(fā)因素之一[1，3]。檢測(cè)男性皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪，發(fā)現(xiàn)其睪酮表達(dá)水平上無顯著差異，但在脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)、雄烯二酮(androstenedione)和二氫睪酮(dihydrotestosterone, DHT)水平上具有顯著差異，說明必然存在組織特異性類固醇激素之間代謝酶的表達(dá)或活性功能差異[3]。雄激素的不同存在形式在體內(nèi)由一系列的酶系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控，完成各自之間的轉(zhuǎn)換。雄激素還可以通過代謝轉(zhuǎn)換為雌激素激發(fā)相應(yīng)的效應(yīng)。膽固醇(cholesterol)在類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白(steroidogenic acute regulatory protein，StAR)催化下生成孕烯醇酮(pregnenolone)，之后經(jīng)過17β羥化酶(17β-hydroxylase)的催化下經(jīng)過中間形式17α-羥基-孕烯醇酮(17α-OH-pregnenolone)形成脫氫表雄酮，中間形式17α-羥基-孕烯醇酮經(jīng)由多次催化最終由無活性皮質(zhì)醇代謝為有活性的皮質(zhì)酮，11β-羥基類固醇脫氫酶1(HSD17B1)和17β-羥基類固醇脫氫酶2(HSD17B2)在其中扮演重要角色。除此之外，血液中游離的硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosteroe sulfate，DHEA-S)可經(jīng)由細(xì)胞膜進(jìn)入脂肪細(xì)胞，在類固醇硫酸酯酶(steroid sulfate)的作用下也可代謝形成脫氫表雄酮。脫氫表雄酮在17β-羥基類固醇脫氫酶3,5(HSD17B3,5)催化作用下生成雄烯二醇(androstenediol)，之后經(jīng)由3β-羥基類固醇脫氫酶1(HSD3B1)催化為具有較強(qiáng)活性的睪酮。睪酮經(jīng)過5α-還原酶催化形成活性更強(qiáng)的二氫睪酮，還可經(jīng)由芳香化酶催化形成雌二醇(estradiol)參與雌性相關(guān)生理代謝[4]。睪酮與二氫睪酮能夠同雄激素受體相結(jié)合，激活核內(nèi)基因的表達(dá)，這被視為雄激素行使功能的主要途徑。但一些新的研究也發(fā)現(xiàn)，雄激素功能行使途徑分為兩條，一條是雄激素受體依賴型，另一條是非雄激素受體依賴型。在抑制雄激素受體后，雄激素仍可以通過其他代謝通路行使其相關(guān)功能，這種方式呈現(xiàn)出廣泛的多樣性[5-6]。

本文從激素代謝的途徑出發(fā)，針對(duì)雄激素在脂肪細(xì)胞代謝過程中的幾種關(guān)鍵酶進(jìn)行綜述，闡述雄激素在脂肪細(xì)胞中的代謝機(jī)制，進(jìn)一步解析其作用復(fù)雜性的原因，旨在為雄激素調(diào)控脂肪代謝、動(dòng)物脂肪沉積和人類異常脂代謝疾病研究提供參考。

1 11β羥基類固醇脫氫酶(11β-HSDs )

1.1 11β羥基類固醇脫氫酶1(HSD17B1)

HSD17B1能夠?qū)⒅窘M織中有活性的皮質(zhì)醇代謝為沒有活性的皮質(zhì)酮[7]。主要表達(dá)于卵巢、胎盤、乳腺和其他生殖相關(guān)器官組織當(dāng)中，在脂肪當(dāng)中也存在一定量的表達(dá)。HSD17B1屬于SDR(short chain dehydrogenases)超家族的成員，具有顯著的Tyr-X-X-X-Lys催化中心和Gly-X-X-X-Gly-X-Gly潛在磷酸化位點(diǎn)。能夠以NADP+和NADPH為輔助因子，催化雄烯二酮和睪酮之間的可逆反應(yīng)，還可催化雌激素酮和雌二醇之間的可逆反應(yīng)。Belanger等[8]發(fā)現(xiàn)，HSD17B1能夠激活人體內(nèi)臟脂肪組織中的皮質(zhì)醇。在動(dòng)物模型中，HSD17B1對(duì)于腹部脂肪沉積的作用已經(jīng)較為明確，在小鼠敲除HSD17B1基因后會(huì)引起腹部脂肪過度沉積，從而導(dǎo)致高血糖的抵抗。另一方面，在脂肪組織中過表達(dá)HSD17B1基因后，動(dòng)物體將伴隨有腹部肥胖、血脂異常和胰島素抵抗等癥狀，其內(nèi)臟脂肪細(xì)胞的體積增大，非酯化脂肪酸的含量也相應(yīng)增加[9]。多項(xiàng)研究均表明HSD17B1與腹部脂肪，網(wǎng)膜脂肪和皮下脂肪沉積存在一定的相關(guān)性，且對(duì)免疫細(xì)胞的炎癥調(diào)節(jié)存在影響[4]。由此推斷，HSD17B1可作為一個(gè)糖尿病和肥胖癥的靶向治療位點(diǎn)。在糖尿病模型中使用HSD17B1抑制劑INCB13739能夠顯著改善相關(guān)血糖癥狀，證明在脂肪組織中以HSD17B1為靶點(diǎn)調(diào)節(jié)皮質(zhì)酮活性能夠作為治療肥胖癥和II型糖尿病的一種有效策略[10]。

1.2 11β羥基類固醇脫氫酶2(HSD17B2)

HSD17B2在腎臟中高表達(dá)，與糖皮質(zhì)激素的激活有關(guān)，在脂肪組織中也有表達(dá)，其來源可能是脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞[11]，其結(jié)構(gòu)與HSD17B1高度類似。有研究表明，HSD17B2在皮下脂肪中的表達(dá)與體重指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[9]。HSD17B2基因在肥胖小鼠模型中表達(dá)量提升，說明其功能與小鼠脂代謝相關(guān)過程存在關(guān)系[12]。在小鼠中過表達(dá)HSD17B2基因能夠抑制飲食誘導(dǎo)型肥胖病癥當(dāng)中的食物攝取和能量代謝[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在HSD17B2的表達(dá)量?jī)H有HSD17B1的1/10左右[14]。HSD17B2與HSD17B1功能相類似，均與脂肪代謝和糖尿病相關(guān)癥狀有關(guān)，但其分子機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步研究。

2 17β羥基類固醇脫氫酶(17β-HSDs)

17β-HSDs擁有多種同工酶且廣泛表達(dá)于脂肪組織當(dāng)中，并非僅在傳統(tǒng)所認(rèn)知的類固醇激素代謝器官中[4]。近年來，在哺乳動(dòng)物中共有14種17β-HSDs被發(fā)現(xiàn)。每一種17β-HSDs只能和特定的底物相結(jié)合產(chǎn)生特定的作用，作用方向固定，僅能進(jìn)行氧化或者還原反應(yīng)，其表達(dá)也具有極強(qiáng)的時(shí)間和空間特異性[3]。

2.1 17β羥基類固醇脫氫酶2(HSD17B2 )

HSD17B2可催化激活酮甾類雄激素及雌激素，其底物包括二氫睪酮，睪酮等[3]。研究發(fā)現(xiàn)其在胎盤中高表達(dá)，證明胎盤中類固醇激素具有較強(qiáng)的 代謝活性[15]。研究者利用組織塊法培養(yǎng)男性脂肪，發(fā)現(xiàn)其中男性內(nèi)臟脂肪HSD17B2活性較皮下脂肪強(qiáng)[16]。另一項(xiàng)研究在女性脂肪組織中也檢測(cè)到內(nèi)臟脂肪HSD17B2 mRNA的表達(dá)量較皮下脂肪高[17]。證實(shí)HSD17B2在雄激素調(diào)控腹部脂肪積累過程中扮演著重要的角色。HSD17B2定位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)當(dāng)中，也印證了其可能參與類固醇相關(guān)代謝活動(dòng)[16]。體內(nèi)研究也證明了上述觀點(diǎn)，Boulton等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在皮下脂肪組織血液流經(jīng)組織各區(qū)域時(shí)，睪酮含量的下降速度和HSD17B2的表達(dá)量具有驚人的一致性。

2.2 17β羥基類固醇脫氫酶3(HSD17B3)

HSD17B3表達(dá)于人皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪當(dāng)中，具有將雄烯二酮和雄甾二酮(androstanedione)催化為睪酮的活性，但是在這些組織當(dāng)中并未發(fā)現(xiàn)其表達(dá)的差異性[19-20]。有研究表明HSD17B3 mRNA的表達(dá)量與人體重指數(shù)(BMI)存在極強(qiáng)的相關(guān)性[21-22]。在前體脂肪細(xì)胞分化過程中，HSD17B3的表達(dá)上調(diào)，但其對(duì)雄激素產(chǎn)生的具體作用機(jī)制現(xiàn)階段仍不得而知。

2.3 17β羥基類固醇脫氫酶5(HSD17B5)

HSD17B5又稱醛酮還原酶1C3(AKR1C3)，其活性與HSD17B3相似，可將雄烯二酮和雄甾二酮分別催化為睪酮和二氫睪酮。有研究發(fā)現(xiàn)HSD17B5與內(nèi)臟脂肪積累、全身性肥胖、以及腰臀比等性狀有關(guān)。在脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)分化的過程中，其表達(dá)具有顯著上升[17]。在脂肪細(xì)胞分化過程中，睪酮的代謝差異倍數(shù)為5倍，HSD17B5的表達(dá)差異倍數(shù)與其具有相同的趨勢(shì)[23]。與此同時(shí)，HSD17B5在皮下脂肪當(dāng)中也具有較高的表達(dá)量[23]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HSD17B5的表達(dá)量與脂肪細(xì)胞的大小有關(guān)，在較大細(xì)胞中表達(dá)量高，在較小脂肪細(xì)胞中表達(dá)量低[24]。眾多的研究都表明，HSD17B5在脂代謝過程中具有重要的意義。以此推斷HSD17B5在肥胖和脂代謝疾病當(dāng)中具有潛在價(jià)值。

3 3α羥基類固醇脫氫酶(3α-HSD)

3α-HSD是睪酮和二氫睪酮循環(huán)代謝中的重要代謝酶，其在肥胖男性皮下脂肪中能夠降低二氫睪酮的代謝水平，這些結(jié)果也得到了其他研究的證實(shí)[25-26]。試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，3α-HSD在不同性別的脂肪組織當(dāng)中將高活性的DHT催化為低活性雄激素代謝物[27]。3α-HSD在皮下脂肪中的活性要高于網(wǎng)膜脂肪，這提示了該酶的作用具有時(shí)空特異，更重要的，利用CT掃描結(jié)果顯示雄激素失活率與體脂沉積的參數(shù)呈現(xiàn)很強(qiáng)的相關(guān)性，包括肥胖水平、體重指數(shù)、脂肪細(xì)胞體積和皮下脂肪分布等。后續(xù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在脂肪細(xì)胞分化過程中，雄激素失活率與3α-HSDmRNA的表達(dá)量有著很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[17]。

4 3β羥基類固醇脫氫酶(3β-HSD)

3β-HSD負(fù)責(zé)催化活性較弱的雄激素成為睪酮，其在皮下脂肪當(dāng)中的表達(dá)量高于網(wǎng)膜脂肪。多囊卵巢綜合征患者皮下脂肪中的表達(dá)量也高于對(duì)照組，說明該酶可能是通過控制雄激素合成行使其功能[28]。在高脂誘導(dǎo)肥胖的小鼠當(dāng)中，其內(nèi)臟脂肪組織中3β-HSD的表達(dá)量下降，進(jìn)一步提示雄激素減少是造成肥胖的重要因素[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，脫氫表雄酮和睪酮均能抑制3T3-L1細(xì)胞分化，添加雄激素受體抑制劑氟他胺處理后，脫氫表雄酮和睪酮對(duì)脂肪細(xì)胞分化的抑制作用都得到解除，因僅有睪酮和二氫睪酮能夠與雄激素受體相結(jié)合激活轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，說明脂肪細(xì)胞當(dāng)中的脫氫表雄酮經(jīng)過3β-HSD催化形成睪酮進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)功能[30]。除了對(duì)雄激素的代謝作用外，3β-HSD還能夠催化部分雌激素的代謝[30]。但總體來說，3β-HSD的活性在脂肪組織類固醇穩(wěn)態(tài)中的具體作用還有待正式確定。

5 5α還原酶(5α-reductases)

5α-還原酶在機(jī)體內(nèi)可將睪酮不可逆地還原成活性更強(qiáng)的二氫睪酮。依賴NADPH為供氫體，睪酮是體內(nèi)睪丸合成和分泌的最主要的雄性激素。睪酮和二氫睪酮的區(qū)別不僅僅是活性差異，雖然二者都能夠同雄激素受體相結(jié)合，但后續(xù)產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)途徑卻存在較大的不同，其具體機(jī)制仍有待闡明。5α還原酶擁有3種同工酶，分別由SRD5A1，SRD5A2和SRD5A3 3個(gè)基因所編碼[31]。有研究表明，小鼠皮下注射SRD5A1抑制劑能夠顯著下調(diào)棕色脂肪中二氫睪酮的表達(dá)，適當(dāng)增加有氧運(yùn)動(dòng)能夠使這種效應(yīng)得到提升[32]。5α還原酶的作用機(jī)制可能不僅僅局限于睪酮和二氫睪酮的轉(zhuǎn)化，同時(shí)還可以調(diào)控其他雄激素之間的代謝，但其具體機(jī)制尚未可知[4]。研究發(fā)現(xiàn)，在人類腹部脂肪培養(yǎng)過程中，存在SRD5A1和SRD5A3的表達(dá)，其中SRD5A3為主要形式，且二者通過影響脂肪細(xì)胞分化過程中DHT與4-dione的合成從而控制脂質(zhì)積累[16，33]。體內(nèi)研究也證實(shí)了SRD5A3是人腹部脂肪中的主要5α還原酶活性形式而非SRD5A1，但在脂肪分化過程中，SRD5A1和SRD5A3的表達(dá)量沒有顯著的變化[16]。Blouin等[34]的研究也證實(shí)了SRD5A1基因并未在內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪來源的脂肪細(xì)胞分化過程中存在差異。唯一具有正面驗(yàn)證作用的是在部分研究中發(fā)現(xiàn)5α還原酶活性和SRD5A1基因mRNA 的表達(dá)量均與人的體重身高比存在相關(guān)性[22，35]。通過以上研究發(fā)現(xiàn)，5α還原酶的作用方式并非直接作用于脂肪分化過程中的脂代謝過程，而是通過其他途徑影響脂代謝。眾多研究發(fā)現(xiàn)，在脂肪組織中起重要作用的5α還原酶是SRD5A3基因，SRD5A2基因在多種來源的脂肪組織中均未表達(dá)，這與其他組織中關(guān)于5α還原酶的報(bào)道形成了較大的差異，說明5α還原酶具有極強(qiáng)的時(shí)空特異性和組織特異性，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

6 芳香化酶(Aromatase)

芳香化酶是機(jī)體內(nèi)負(fù)責(zé)將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素過程中末端酶的限速酶，是細(xì)胞色素P450家族的一種，是CPY19基因編碼產(chǎn)物，也是該家族中唯一由單基因編碼的酶。芳香化酶主要集中在細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上[36-37]。已有研究證明，CPY19在脂肪組織中表達(dá)并合成具有活性的芳香化酶，同時(shí)，芳香化酶也分布在乳腺、胎盤、卵巢、腎上腺、睪丸和腦組織。芳香化酶的主要功能是將體內(nèi)的睪酮和雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。機(jī)體中，雌酮活性很弱，需將其進(jìn)一步催化為雌二醇行使功能。有研究表明，絕經(jīng)后肥胖女性皮下和網(wǎng)膜脂肪組織芳香化酶的表達(dá)水平上升，說明其與腹脂沉積具有一定的相關(guān)性[37]。眾多關(guān)于芳香化酶代謝試驗(yàn)表明，其基因失活與脂質(zhì)代謝之間具有之間作用，是肝臟脂肪變性的一個(gè)關(guān)鍵因素[38]。有研究發(fā)現(xiàn)，在皮下脂肪和腹腔脂肪來源的前體脂肪的誘導(dǎo)分化過程中，芳香化酶的表達(dá)水平得到了顯著的提升，證明芳香化酶可能參與脂肪細(xì)胞的發(fā)育調(diào)控相關(guān)過程[17]。脂肪組織當(dāng)中，由于芳香化酶表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致其雌激素水平上調(diào)將增加女性絕經(jīng)后患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，提示芳香化酶抑制劑是乳腺癌基因治療的一個(gè)可行方案[39]。

7 其他雄激素代謝酶

7.1 類固醇硫酸酯酶(Steroid sulfatase)

類固醇硫酸酯酶(Steroid sulfatase)能夠?qū)⒑蛐奂に嘏c雌激素通過脫硫作用生成活性類固醇激素[40-41]。但是研究者現(xiàn)階段對(duì)這個(gè)作用的必要性及其在脂肪代謝當(dāng)中是否存在這一現(xiàn)象并沒有得到確認(rèn)。在循環(huán)系統(tǒng)當(dāng)中存在著眾多的硫化類固醇激素，研究者猜測(cè)這些硫化類固醇激素能夠作為脂肪組織攝取類固醇激素的來源，所以在這個(gè)過程中類固醇硫酸酯酶表達(dá)是一個(gè)必不可少的條件[34]。有研究者在對(duì)恒河猴腸系膜脂肪的研究當(dāng)中檢測(cè)到了這種酶的活性，印證了上述觀點(diǎn)[42]。后來，研究者又在不同性別的人皮下脂肪當(dāng)中鑒定到了類固醇硫酸酯酶mRNA和蛋白的表達(dá)[43]。同時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)在脂肪細(xì)胞分化的過程當(dāng)中，類固醇激素的表達(dá)量有了很大的提升[17]。在不同動(dòng)物組織器官上的大量研究發(fā)現(xiàn)類固醇硫酸酯酶能夠?qū)C(jī)體內(nèi)大量游離的硫化類固醇激素脫硫形成細(xì)胞代謝所需形式，這也證明了高水平的機(jī)體硫化類固醇激素和患者的肥胖具有直接的聯(lián)系[43-44]。

7.2 類固醇合成快速調(diào)節(jié)蛋白(StAR)

類固醇合成快速調(diào)節(jié)蛋白(StAR)能夠充當(dāng)將膽固醇由線粒體的外膜向內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)的橋梁，廣泛參與類固醇激素代謝[45-46]。其相關(guān)研究主要集中在雌性動(dòng)物，與孕酮合成有著極為密切的聯(lián)系，但同時(shí)不可忽視其在雄激素代謝當(dāng)中的作用[47]。大量研究表明，類固醇合成快速調(diào)節(jié)蛋白與胰島素等脂代謝因子之間存在著極為密切的聯(lián)系，但其在脂肪組織中對(duì)雄激素代謝的調(diào)控作用尚不得而知[48]。

8 小 結(jié)

脂肪積累存在明顯的性別差異，在牛不同性別不同部位脂肪組織芯片研究當(dāng)中對(duì)脂肪沉積的性別差異有了較為深入的發(fā)掘[49]。由此可見，類固醇激素在脂肪分布與脂質(zhì)代謝的過程中具有十分重要的作用。雖然進(jìn)行了大量的研究，但部分結(jié)果仍然存在很大爭(zhēng)議，甚至在類固醇激素對(duì)脂肪代謝的作用定性上仍有較大分歧[3,50]。有些研究者認(rèn)為類固醇激素能夠直接作用于脂代謝過程進(jìn)而產(chǎn)生機(jī)體脂肪分布和沉積的差異；而有些研究則發(fā)現(xiàn)，類固醇激素并非直接參與脂代謝調(diào)控過程，而是通過影響脂肪細(xì)胞炎癥發(fā)生等形式從側(cè)面影響脂肪代謝[5,51]。在此之后，眾多研究發(fā)現(xiàn)類固醇激素具有極強(qiáng)的時(shí)空特異性[3]。由此可見類固醇激素代謝應(yīng)當(dāng)具有十分復(fù)雜的代謝機(jī)制，代謝酶的時(shí)空特異性激活對(duì)類固醇激素作用的性別差異具有極其重要的作用。正是通過多種代謝酶對(duì)雄激素活性的調(diào)節(jié)控制，才產(chǎn)生了雄激素代謝過程中功能的復(fù)雜性。基于上述研究現(xiàn)狀，本文從激素代謝的途徑出發(fā)，沿類固醇激素代謝的途徑，對(duì)過程中關(guān)鍵代謝酶進(jìn)行詳盡綜述，試圖梳理出雄激素在脂肪細(xì)胞中的代謝機(jī)制，進(jìn)一步解析其作用的復(fù)雜性原因，為今后動(dòng)物體脂沉積和人類脂肪代謝相關(guān)疾病的研究提供一定的科學(xué)依據(jù)。