王妍，王衛(wèi)利，陳凡，朱立勤，劉懿禾（.天津市兒童醫(yī)院藥劑科， 天津 004； .天津市第一中心醫(yī)院移植科，天津 009； .天津市第一中心醫(yī)院藥劑科，天津 009）

目前，我國碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE）檢出 率逐年增高，根據(jù)2017 年CHINET 中國細菌耐藥性監(jiān)測，在我國臨床分離的CRE 菌株中，肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005 年的3.0%和2.9%上升到了2017 年的20.9%和24.0%，耐藥率上升幅度高達8 倍［1］。肺炎克雷伯菌是腸桿菌科常見的條件致病菌和醫(yī)源性感染菌之一，其常見的感染部位為肺部、腹腔、血流及皮膚軟組織等，其感染的危險因素包括入住重癥監(jiān)護病房、實質(zhì)臟器移植、外科大手術(shù)及留置導(dǎo)管及引流管等［2-4］。有文獻報道［5］，2005—2017 年兒童臨床分離CRE 菌株檢出率呈上升趨勢，4 481 株CRE 菌株主要為克雷伯菌屬（2 905 株，64.8%），藥敏試驗結(jié)果顯示，CRE 菌株對亞胺培南、美羅培南和厄他培南3 種碳青霉烯類藥物以及受試的青霉素類、第一、二、三和四代頭孢菌素等大多臨床常用抗菌藥物呈高度耐藥。如何對CRE 感染患者尤其是兒童進行有效的抗感染治療成為臨床上極為棘手的問題。本文對1 例肝移植術(shù)后CRE 感染患兒的抗感染方案進行分析。

1 病例資料

患兒，女性，5 個月17 天，體重6 kg。出生后2 d 發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，曾于外院行“葛西術(shù)”后，黃疸未見消退，肝功能各項指標好轉(zhuǎn)不明顯。入天津市第一中心醫(yī)院后，完善相關(guān)檢查并結(jié)合患兒病情，具備肝移植手術(shù)指征，擬擇日行親體肝移植術(shù)。初步診斷：膽道閉鎖，膽汁性肝硬化。

2 治療經(jīng)過

術(shù)后使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉0.25 g Q12 h 靜脈滴注抗感染。術(shù)后第6 天，手術(shù)切口裂開，血常規(guī)示白細胞計數(shù)為20.15×109/L，血生化示血小板計數(shù)為22.92 ng/ml，停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉，予利奈唑胺注射液65 mg Q 8 h 聯(lián)合美羅培南130 mg Q 8 h 靜脈滴注經(jīng)驗性抗感染治療，治療3 d 后，患兒白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)指標有所下降，但期間仍持續(xù)高熱，最高體溫波動于38.5 ～ 39℃。術(shù)后第10 天，回報腹盆引流液及血培養(yǎng)為超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBL）陽性的碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant klebsiella pneumoniae，CRKP）， 僅 對 阿米卡星、替加環(huán)素、復(fù)方新諾明敏感，MIC 分別為2、2、20，目前考慮該患兒為ESBL 陽性CRKP引起的腹腔感染合并敗血癥，抗感染方案調(diào)整為替加環(huán)素15 mg Q 12 h 聯(lián)合美羅培南250 mg Q 8 h （持續(xù)輸注3 h 以上）治療2 d 后，方案調(diào)整為替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素B 治療。術(shù)后第17 天，手術(shù)切口膿液培養(yǎng)出ESBL 陽性的CRKP，藥敏結(jié)果同上。替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素B 治療后，體溫有所下降，但第2 天患兒體溫再度升高，此后最高體溫波動于37.8 ～ 38.6℃，白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)指標未見明顯下降。術(shù)后第21 天，切口愈合不佳伴滲出，頸靜脈血培養(yǎng)回報危急值，查見革蘭氏陰性桿菌，不除外導(dǎo)管相關(guān)感染，拔除頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管，建立PICC 靜脈通路。術(shù)后第22 天，回報頸靜脈血培養(yǎng)出ESBL 陽性的CRKP，藥敏結(jié)果同上。根據(jù)藥敏結(jié)果，治療方案調(diào)整為替加環(huán)素7.5 mg Q 12 h 聯(lián)合磺胺甲噁唑/甲氧芐啶（ SMZ/TMP） 0.18 g Q 12 h 口服，該方案應(yīng)用7 d，體溫較前降低，最高體溫在37.2℃左右，白細胞計數(shù)降低至正常值。此后，多次血培養(yǎng)、腹腔引流液培養(yǎng)均未檢出致病菌，體溫正常，肝功能基本恢復(fù)正常，于術(shù)后第31 天 出院。

3 討 論

在初步排除定植菌污染及感染灶中存在的伴隨菌后，依據(jù)CRE 的藥物敏感試驗結(jié)果和抗菌藥物特點，選擇合適的抗菌藥物進行抗菌治療。目前我國用于治療CRE 的藥物主要包括替加環(huán)素、多黏 菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷類、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑和磷霉素［6-7］。其中，碳青霉烯類可用于治療CRE 感染應(yīng)符合以下條件： ① MIC ≤8 mg/L；② 大劑量（如美羅培南2 g每8 h 1 次）給藥；③ 延長每劑靜脈滴注時間至 2 ～3 h［3，8-9］。

CRE 感染單藥治療效果往往不佳，通常采用 2 種或3 種藥物聯(lián)合治療。治療方案包括以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合（可聯(lián)合多黏菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷類及磷霉素）、以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合（可聯(lián)合替加環(huán)素、碳青霉烯類、氨基糖苷類及磷霉素）以及替加環(huán)素+多黏菌素+碳青霉烯類的三種藥物聯(lián)合［6］。另外，SMZ/TMP 對CRE 菌株也具有抗菌活性，可用于聯(lián)合治療，但國內(nèi)臨床資料較少。國外有文獻推薦［10］，泌尿系CRE 感染患者 （美羅培南MIC ≥8 ～ 16 mg/L），可以采用 SMZ/TMP+多黏菌素+磷霉素治療。

對于兒童CRE 感染的藥物治療，國外的一線推薦是以美羅培南（延長每劑靜脈滴注時間，3 h以上）為基礎(chǔ)，聯(lián)合氨基糖苷類、氟喹諾酮類、 多黏菌素；二線推薦是替加環(huán)素、磷霉素［11］。當前，我國用于治療CRE 的藥物中，替加環(huán)素、多黏菌素、碳青霉烯類、SMZ/TMP 分別可用于8 歲、2 歲、3 個月及2 個月以上的嬰幼兒及兒童，含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑可用于嬰幼兒及兒童，磷霉素可用于兒童。氨基糖苷類因其耳腎毒性，慎用于嬰幼兒及兒童。

該患兒為5 個月低齡患兒，上述藥物中只有 包括碳青霉烯類在內(nèi)的β-內(nèi)酰胺抗菌藥物、 SMZ/TMP 可以選擇，但該患兒嚴重腹腔感染合并敗血癥，腹引、盆引及靜脈血中均培養(yǎng)ESBL 陽性的CRKP，對亞胺培南、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦MIC 分別＞16、64、128，而對替加環(huán)素、SMZ/TMP 敏感（MIC 分別為2 和20）。因此結(jié)合患兒情況采用的是以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合給藥方案。替加環(huán)素限用于8 歲以下患兒的主要原因是該藥物對牙齒發(fā)育的影響，可能導(dǎo)致永久性牙齒變色。在使用過程中，醫(yī)生藥師對該患兒嚴密監(jiān)護，患兒未發(fā)生不良反應(yīng)。替加環(huán)素分別與美羅培南及多黏菌素聯(lián)用后，患兒體溫仍控制不佳，根據(jù)藥敏結(jié)果，治療方案調(diào)整為替加環(huán)素聯(lián)合SMZ/TMP。SMZ/TMP 可用于2 個月以上患兒，且國外報道對CRE 有效，本例中與替加環(huán)素聯(lián)合用于低齡患兒，治療多部位CRE 感染，經(jīng)聯(lián)合治療1 周后，患兒體溫、白細胞等指標降至正常。

此外，影響CRE 治療效果的因素除了抗菌藥物因素外，還涉及諸多方面，如自身免疫功能低下、入住重癥監(jiān)護病房、親體肝移植術(shù)后、留置導(dǎo)管等。該患兒頸靜脈血培養(yǎng)回報危急值，查見革蘭陰性桿菌，不除外導(dǎo)管相關(guān)感染，拔除頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管，并進行積極的抗感染治療，獲得了較好的抗感染 效果。