陳妙虹 陳璐 曾鍵 張國(guó)明 汪建濤

從2020年1月11日中國(guó)武漢市衛(wèi)生健康委員會(huì)首次公布2019年冠狀病毒疾病(coronavirus disease 2019，COVID-19)確診感染病例開始算起，至2020年3月17日24時(shí)為止，全球疫情累計(jì)179147人感染，死亡人數(shù)7437人，波及五大洲160個(gè)國(guó)家/地區(qū)[1]。 嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)已確認(rèn)致病因子為COVID-19，引起人類嚴(yán)重急性呼吸道感染性傳染病[2]。 《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》指出，經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播是SARS-CoV-2主要的傳播途徑；在相對(duì)封閉的環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠情況下，存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能[3]。部分確診患者的糞便當(dāng)中檢出了新冠病毒，可能存在糞口傳播的途徑[4]。 SARS-CoV-2是否能侵犯眼部、在眼部復(fù)制和表達(dá)并成為新的傳播途徑，還沒有明確的科學(xué)實(shí)驗(yàn)證據(jù)。解剖學(xué)上，眼和呼吸系統(tǒng)之間的距離很近；且有文獻(xiàn)報(bào)道人類感染了呼吸道腸病毒后伴有眼部癥狀，呼吸道病毒尤其是近期爆發(fā)的新冠狀病毒與眼部疾病之間相關(guān)性、眼分泌物是否有傳染性等科學(xué)問題一直備受高度關(guān)注。本文旨在對(duì)目前在人類身上已發(fā)現(xiàn)的7種冠狀病毒與眼病的相關(guān)的研究報(bào)告和文獻(xiàn)做一梳理和綜述。

一、人類冠狀病毒的概況

20世紀(jì)60年代，冠狀病毒首次在人類身上發(fā)現(xiàn)。迄今為止有7個(gè)已知的人類冠狀病毒(human coronaviruses，HCoV)，它們屬于核糖病毒域、網(wǎng)巢病毒目、冠狀病毒科，但傳染性和致病性程度不一。嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸綜合癥冠狀病毒(MERS-CoV)及本次疫情發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2這3種，可引起致命的呼吸系統(tǒng)疾病[5-7]。其余四種冠狀病毒為人類冠狀病毒229E(HCoV-229E)、人類冠狀病毒OC43(HCoV-OC43)、人類冠狀病毒NL63(HCoV-NL63)和人類冠狀病毒HKU1(HCoV-HKU1)，是人類感冒的常見病原體，通常不會(huì)造成嚴(yán)重疾病，只限于可能會(huì)在少數(shù)免疫力差的患者身上出現(xiàn)肺炎等并發(fā)癥[8-11]。

二、人類冠狀病毒感染后的眼部相關(guān)情況

部分人類冠狀病毒感染病例有出現(xiàn)眼部癥狀和/或眼部分泌物核酸檢測(cè)陽(yáng)性。文獻(xiàn)報(bào)道部分呼吸道病毒有眼部趨向性，如腺病毒D型感染的眼部臨床癥狀為流行性角結(jié)膜炎，H7型流感病毒感染表現(xiàn)為結(jié)膜炎，其他一些呼吸系統(tǒng)病毒感染患者的淚液中發(fā)現(xiàn)存在病毒顆粒[12-25]。SARS流行期間， Chan等[16]對(duì)SARS的確診患者及疑似患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)2例患者出現(xiàn)眼部癥狀，表現(xiàn)為輕度自限性的結(jié)膜下出血。Tong等[17]在確診SARS患者發(fā)病早期的淚液沖洗樣本中檢測(cè)到病毒核酸陽(yáng)性。Loon等[15]在疑似SARS病例的淚液樣本中，最后確診為SARS患者中8.3%淚液樣本呈核酸陽(yáng)性。國(guó)外確診HCoV-NL63感染的病例中，1例7個(gè)月大嬰兒有支氣管炎和結(jié)膜炎表現(xiàn)的個(gè)案報(bào)道；另1個(gè)300例HCoV-NL63感染的住院兒童患者的回顧性研究中，結(jié)膜炎比例占17%[8，18]。但研究都未對(duì)HCoV-NL63感染出現(xiàn)的眼部癥狀的途徑等進(jìn)一步解釋。近日，國(guó)內(nèi)學(xué)者陳長(zhǎng)征等[19]回顧性分析本次武漢67例確診或疑似COVID-19病例，僅有1例以結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀的新冠肺炎患者，其結(jié)膜拭子病毒核酸為陰性；另4例疑似新冠肺炎病例的結(jié)膜拭子樣本均為陰性。該研究結(jié)果表明，新冠肺炎患者可有首發(fā)結(jié)膜炎癥狀，但不多見，而且患者結(jié)膜囊核酸陽(yáng)性很低。作者認(rèn)為進(jìn)一步研究需補(bǔ)充淚液樣本結(jié)果及進(jìn)行結(jié)膜囊直接接種觀察的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

三、人類冠狀病毒感染眼病的可能機(jī)制

以下將從眼與呼吸系統(tǒng)之間的解剖關(guān)系、眼與呼吸系統(tǒng)的蛋白質(zhì)細(xì)胞水平關(guān)聯(lián)的研究和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究這三方面闡述冠狀病毒與相關(guān)眼病的可能關(guān)系及致病致病機(jī)制。

1.眼與呼吸系統(tǒng)之間的解剖關(guān)系 大部分眼淚液在結(jié)膜囊，通過淚小點(diǎn)、淚小管、淚囊匯集，到達(dá)作為眼與呼吸系統(tǒng)之間的連接通道的鼻淚管，然后再被排進(jìn)鼻腔或著再吞咽進(jìn)進(jìn)入氣管、肺組織；少數(shù)眼淚液可被結(jié)膜、角膜或鞏膜吸收；淚液也有可能通過淚囊的內(nèi)襯上皮吸收。鼻淚管上皮細(xì)胞的內(nèi)層有微絨毛，使部分眼淚液成分得以分泌和再吸收[20]。由結(jié)膜、角膜、淚腺和淚液引流組成的眼粘膜免疫系統(tǒng)，與鼻淚管內(nèi)、鼻腔相關(guān)淋巴組織的連接，進(jìn)一步支持了眼和呼吸道組織之間的免疫相互依存，密切相關(guān)[21]。盡管淚膜中存在溶菌酶，仍然在呼吸道病毒感染者的淚液中發(fā)現(xiàn)了大量的病毒[22，23]。解剖學(xué)的因素使眼可作為病毒復(fù)制的潛在場(chǎng)所，又為轉(zhuǎn)移眼部的病毒到其他部位導(dǎo)致呼吸道感染提供可能的途徑。

2.眼與呼吸系統(tǒng)的蛋白質(zhì)細(xì)胞水平關(guān)聯(lián)的研究 研究冠狀病毒相關(guān)的細(xì)胞受體的結(jié)構(gòu)、功能和分布可能有助于評(píng)估人類冠狀病毒對(duì)眼組織趨向性。SARS-CoV、SARS-CoV-2的功能受體是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensinconverting enzyme 2，ACE2)[24，25]。角膜、結(jié)膜組織中存在ACE2的表達(dá)，但表達(dá)量較心、肺組織少[26]。國(guó)內(nèi)學(xué)者孫琰等[27]通過蛋白質(zhì)水平的相關(guān)研究，結(jié)果表明SARS-CoV的功能蛋白S666蛋白能與結(jié)膜、角膜細(xì)胞相結(jié)合。再參考流感病毒感染眼部的機(jī)制：流感病毒感染是由其表面糖蛋白血凝素(hemagglutinin，HA)與宿主細(xì)胞表面上的糖鏈唾液酸受體 (sialic acid，SA)共同介導(dǎo)的。在人類中，α2-6唾液酸受體主要分布在鼻粘膜和氣管粘膜，而α2-3唾液酸受體在下呼吸道組織和眼部組織中表達(dá)更為豐富。人流感病毒對(duì)α2-6唾液酸受體有偏嗜性，在上呼吸道進(jìn)行病毒復(fù)制。而腺病毒血清型37、腸病毒血清型70、禽流感病毒優(yōu)先結(jié)合α2-3唾液酸受體，使病毒復(fù)制在下呼吸道進(jìn)行[28]。角膜上皮細(xì)胞和結(jié)膜上皮細(xì)胞分布著大量α2-3唾液酸受體，主導(dǎo)了腺病毒、腸病毒、禽流感這些病毒亞型的趨向性，這也可能解釋腺病毒D型臨床癥狀為流行性角結(jié)膜炎，流感病毒H7型則表現(xiàn)為結(jié)膜炎[12，13，29]。我們猜想呼吸道和眼部組織有該類受體的存在，使動(dòng)物源性流感和人畜共患型流感可能有眼部表現(xiàn)的趨向。

3.人類冠狀病毒感染的動(dòng)物模型 有報(bào)道在感染SARS的表現(xiàn)為輕度呼吸道疾病的雪貂模型中有結(jié)膜炎的癥狀[30]。與人類的SARS和HCoV-NL63感{Citation}染不同，非人類冠狀病毒在許多物種(包括小鼠、貓、大鼠和豬)眼內(nèi)接種或口鼻接種后多可導(dǎo)致眼部疾病[31-33]。

四、小結(jié)

雖然眼部疾病不是人類冠狀病毒感染的常見表現(xiàn)，但眼部暴露可能會(huì)成為該病毒的一個(gè)有流行病學(xué)意義的進(jìn)入人體途徑。進(jìn)一步研究人類冠狀病毒在眼組織內(nèi)的感染特性和眼部癥狀，將有助于更好地理解非呼吸道組織對(duì)這種病毒的包容性、趨向性和可能帶來(lái)的危險(xiǎn)，更全面了解眼部癥狀的發(fā)展與呼吸系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系，對(duì)疾病的預(yù)防和診治提供新思路。特別是當(dāng)前導(dǎo)致新冠肺炎的SARS-COV2是否可經(jīng)眼淚液傳播？是否引起眼部組織疾病及其臨床意義？對(duì)進(jìn)一步加深認(rèn)識(shí)SARS-COV2傳播途徑及防控更有緊迫的現(xiàn)實(shí)意義。