吳曉鴻，白雪鳳，莊勇，陳曉毓，林夏鴻

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建泉州 362000

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，主要依據(jù)癥狀（疼痛、麻木、感覺(jué)異常等）和5項(xiàng)神經(jīng)病變檢查（踝反射、針刺痛覺(jué)、128 Hz 音叉震動(dòng)覺(jué)、10 g 尼龍絲壓力覺(jué)、溫度覺(jué)）進(jìn)行臨床診斷，屬于排他性診斷，診斷不明確時(shí)，可行周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)協(xié)助明確[1]。 在糖尿病人群中可能發(fā)生非糖尿病病因?qū)е碌闹車窠?jīng)病變，這一部分患者通常是可以治療的，常見(jiàn)的病因包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)病、B12缺乏癥、甲狀腺功能減退癥和尿毒癥等[2]。 非糖尿病周圍神經(jīng)病變中常見(jiàn)的病因較容易察覺(jué)，少見(jiàn)病不容易被識(shí)別，易誤診為糖尿病周圍神經(jīng)病變。現(xiàn)將該院于2016年3 月14 日收治的1 例疑似糖尿病周圍神經(jīng)病變最后確診為Castleman 病的病例報(bào)道如下，以加深對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

患者，女，52 歲，因“血糖高2 年，下肢麻木1 周”于2016 年3 月14 日收入該科。 患者外院診斷“2 型糖尿病”2 年，入院前1 周始出現(xiàn)雙下肢小腿以下麻木感、蟻行感、刺痛感，無(wú)肢體無(wú)力，行走正常。 既往有結(jié)腸息肉切除史、急性胰腺炎史，否認(rèn)嗜酒史，否認(rèn)家族遺傳性神經(jīng)病史。 入院查體：雙腋窩各可觸及1 個(gè)淋巴結(jié)，直徑約0.5～0.8 cm，質(zhì)地軟，無(wú)壓痛，活動(dòng)度好，甲狀腺未觸及腫大，心、肺、腹查體未見(jiàn)異常，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)正常，雙側(cè)跟腱反射（++），10 g 尼龍絲壓力覺(jué)（右7/10,左6/10），雙足針刺痛覺(jué)（++++），雙足128 Hz 音叉震動(dòng)覺(jué)、溫度覺(jué)正常，四肢肌力、肌張力正常。 入院輔助檢查：血生化：總蛋白75.9 g/L，白蛋白34.8 g/L，球蛋白41.1 g/L，白球比例0.85，余正常；腫瘤標(biāo)志物：CA125 50.91 U/mL，CEA、Ca153、Ca199、Ca724、Cyfra21-1、NSE、AFP 均正常。血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、糞OB、FT3、FT4、TSH、血清VitB12濃度均正常。 神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定示脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，腓總神經(jīng)波幅減低。 依據(jù)中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017 版）關(guān)于糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者初步診斷2 型糖尿病并周圍神經(jīng)病變，予調(diào)節(jié)血糖、抗氧化、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等處理。 治療2 周后，患者雙下肢無(wú)力漸加重，行走不穩(wěn)，二便正常，查體見(jiàn)跟腱反射（+），雙下肢肌力遠(yuǎn)端2+級(jí)，近端4+級(jí)，閉目難立征（+/-）。 進(jìn)一步完善其他輔助檢查，乳腺彩超示雙乳腺小葉增生，雙腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，界清，左側(cè)大小約2.0 cm×1.3 cm，右側(cè)大小約1.1 cm×0.7 cm，部分淋巴門消失；胸部CT 示右側(cè)腋窩及縱膈內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)。 轉(zhuǎn)診外院，腦脊液檢查：無(wú)色，清，糖3.9 mmol/L，氯122 mmol/L，紅細(xì)胞1×106/L，白細(xì)胞2×106/L，潘氏實(shí)驗(yàn)（+），蛋白1 608 mg/L；血生化：總蛋白87 g/L、白蛋白38 g/L、球蛋白49 g/L，白球比例0.78，其余正常；血清蛋白免疫固定電泳、尿蛋白免疫固定電泳、自身免疫性疾病抗體均正常。 復(fù)查肌電圖示多發(fā)周圍神經(jīng)損害，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)髓鞘損害為主。 診斷為吉蘭-巴雷綜合征，予丙種球蛋白、甲基強(qiáng)的龍等免疫治療，雙下肢無(wú)力進(jìn)行性加重并累及上肢。 復(fù)查淋巴結(jié)彩超示左側(cè)腋下部分淋巴結(jié)形態(tài)異常，右側(cè)腋下、雙側(cè)頸部、雙側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)形態(tài)規(guī)則。PET-CT 示左腋淋巴結(jié)代謝明顯增加，其余淋巴結(jié)輕度增高；骨穿正常。 遂進(jìn)行左腋窩淋巴結(jié)活檢，病理示巨型淋巴細(xì)胞增生癥，免疫組化示IgG(+)，IgG4(-)，CD2（+），CD3（散在+），CD20（+），CD79a（+），CD68（+），MUM-1（-），CyclinD1（-），Ki67 指數(shù)約20%。最終確診為Castleman 病（漿細(xì)胞型），以沙利度胺、環(huán)磷酰胺、地塞米松等治療后，患者肢體麻木、針刺痛感緩解，四肢肌力恢復(fù)至5 級(jí)，其余神經(jīng)系統(tǒng)查體均正常。

2 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變的患病率高，危害嚴(yán)重，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為刺痛感、燒灼感、麻木感，約20%糖尿病患者出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛[3]，19%～34%糖尿病患者并發(fā)足部潰瘍[4]，最終超過(guò)20%糖尿病患者需要截肢[5]，是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降和預(yù)期壽命變短的主要原因。 多倫多糖尿病神經(jīng)病變專家小組關(guān)于糖尿病周圍神經(jīng)病變的定義指出[6]：“糖尿病周圍神經(jīng)病變是一種對(duì)稱性、長(zhǎng)度依賴性的累及感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)的多發(fā)性神經(jīng)病變，是暴露于慢性高血糖和心血管危險(xiǎn)因素引起代謝和微血管病變所導(dǎo)致的，神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查是第一個(gè)客觀定量的指標(biāo)”。2017 年ADA 關(guān)于糖尿病周圍神經(jīng)病變的聲明[1]指出：“糖尿病周圍神經(jīng)病變是在排除其他原因后，糖尿病患者出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙的癥狀和（或）體征”。

糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，受累神經(jīng)不同，臨床表現(xiàn)不同。病變類型包括遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變、單神經(jīng)病變、腰骶多神經(jīng)根病和近端運(yùn)動(dòng)性肌萎縮等。病變最先累及小神經(jīng)纖維，從足部神經(jīng)逐漸進(jìn)展至近端神經(jīng)，典型的表現(xiàn)包括雙下肢遠(yuǎn)端對(duì)稱性針刺感、燒灼感、蟻爬感，甚至嚴(yán)重的神經(jīng)病理性疼痛，當(dāng)病變累及大神經(jīng)纖維，患者出現(xiàn)麻木感和感覺(jué)減退，失去足部保護(hù)覺(jué)。 糖尿病周圍神經(jīng)病變以感覺(jué)神經(jīng)受累為主，病程中可能出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累的表現(xiàn)，但嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙在早期并不常見(jiàn)[6]。 臨床表現(xiàn)的多樣化給診斷和鑒別診斷帶來(lái)了困難，甚至有學(xué)者[7]發(fā)現(xiàn)在糖耐量減退期就已經(jīng)出現(xiàn)了周圍神經(jīng)病變，詳細(xì)的病史詢問(wèn)和查體尤其重要，對(duì)于周圍神經(jīng)病變病程進(jìn)展迅速，病變?yōu)榉菍?duì)稱性，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變大于感覺(jué)神經(jīng)病變的患者，注意鑒別非糖尿病周圍神經(jīng)病變[5]。 鑒別診斷時(shí)需詢問(wèn)患者家族史、用藥史，完善相關(guān)輔助檢查，包括血常規(guī)、生化全套、甲狀腺功能、維生素B12、葉酸和血清免疫球蛋白檢查等，以排除神經(jīng)毒性藥物、酗酒、維生素B12缺乏、慢性炎性脫髓鞘神經(jīng)病、腎臟疾病、單克隆免疫病、淋巴增殖性疾病、血管炎、感染、遺傳性神經(jīng)病和副腫瘤綜合征等引起的周圍神經(jīng)病變。

該例患者在就診初期，根據(jù)其2 型糖尿病病程2 年，出現(xiàn)雙下肢小腿以下麻木感、蟻行感、刺痛感，10 g 尼龍絲壓力覺(jué)（右7/10,左6/10），雙足針刺痛覺(jué)（++++），神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定提示多發(fā)性周圍神經(jīng)病變， 感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)髓鞘均有受損，符合糖尿病遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，予控制血糖、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化、改善微循環(huán)處理，隨后病變快速進(jìn)展，出現(xiàn)了不符合糖尿病周圍神經(jīng)病變的的臨床表現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變加重明顯，四肢肌力明顯減退。 轉(zhuǎn)診外院后以淋巴結(jié)腫大為線索，進(jìn)行了一系列相關(guān)檢查尋找病因， 最終確診為Castleman病。 經(jīng)沙利度胺、環(huán)磷酰胺、地塞米松治療，雙下肢肌力恢復(fù)正常，麻木感、針刺感緩解。

Castleman 病是19 世紀(jì)50 年代Benjamin Castleman首次報(bào)道的一種罕見(jiàn)的非腫瘤性淋巴增殖性疾病，病因至今未明，臨床表現(xiàn)以深部或淺表淋巴結(jié)腫大為特征，確診需完整的淋巴結(jié)組織病理學(xué)檢查，病理類型分為3種（透明血管型、漿細(xì)胞型和混合型），根據(jù)受累淋巴結(jié)范圍分為單中心型和多中心型[8]，多中心型常合并多種軀體癥狀，27%的Castleman 病患者合并周圍神經(jīng)病變[9]。Castleman 病和POEMS 綜合征存在著共性和重疊，可獨(dú)立于POEMS 綜合征存在，也可作為POEMS 綜合征的一個(gè)組分出現(xiàn)。 POEMS 綜合征是漿細(xì)胞病引起副腫瘤綜合征，包括多發(fā)周圍神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌疾病、單克隆免疫球蛋白病和皮膚變化，多發(fā)周圍神經(jīng)病變是POEMS 診斷的必備條件之一，Castleman 病是診斷的主要條件之一[10]。單純的Castlman 病其周圍神經(jīng)病變程度較輕，和糖尿病周圍神經(jīng)病變類似，是一種長(zhǎng)度依賴性的感覺(jué)神經(jīng)障礙，由于癥狀和體征較輕，容易被忽視，其臨床癥狀表現(xiàn)為感覺(jué)異常、無(wú)力，一般不出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛和嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙，查體符合下肢長(zhǎng)度依賴性感覺(jué)障礙，神經(jīng)電生理檢查也支持脫髓鞘病變。 伴有POEMS 綜合征的Castleman 病其周圍神經(jīng)病變程度較單純的Castleman 病明顯，除了感覺(jué)異常、麻木、乏力，一部分患者出現(xiàn)疼痛，不僅有嚴(yán)重的感覺(jué)神經(jīng)障礙，而且常有嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙，神經(jīng)電生理檢查表現(xiàn)為更嚴(yán)重的原發(fā)性脫髓鞘病變和繼發(fā)性軸突的損傷[11]。該病例以周圍神經(jīng)病變、多發(fā)淋巴結(jié)腫大為主要臨床表現(xiàn)，由于無(wú)漿細(xì)胞單克隆增多及不具備診斷POMES 的其他條件，因此不考慮合并POMES 綜合征，但該病例隨著病程的進(jìn)展，表現(xiàn)出明顯的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累的表現(xiàn)，在單純的Castleman 病中是少見(jiàn)的。 此后門診隨訪4 年時(shí)間，患者雙下肢仍有輕微麻木感，四肢肌力正常，全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大較2016 年有所減少。

該患者一波三折的診治過(guò)程提示，糖尿病周圍神經(jīng)病變屬于排他性診斷，神經(jīng)病變起病急，進(jìn)展迅速，表現(xiàn)為非對(duì)稱性，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變大于感覺(jué)性神經(jīng)病變，非糖尿病病因可能性大。評(píng)估患者的全身情況，包括詳細(xì)詢問(wèn)家族史、用藥史，進(jìn)行維生素B12、葉酸、甲狀腺功能、血常規(guī)、血清免疫球蛋白電泳等檢查對(duì)明確診斷非常重要的。