陳小銀 孔繁靜 簡維 牛彥鋒 張萬里 李芬

據(jù)報(bào)道，臨床上肝硬化(失代償期)以門靜脈高壓為關(guān)鍵特征之一，而以往臨床診斷常采用肝靜脈壓力梯度測量，當(dāng)患者該值達(dá)血流動力學(xué)應(yīng)答時，預(yù)示患者靜脈曲張破裂出血風(fēng)險下降[1-2]。目前普萘洛爾已被證實(shí)可經(jīng)降低門靜脈壓力，誘導(dǎo)患者出血率減少，但關(guān)于能否長期維持該種急性血流動力學(xué)應(yīng)答或其對長期血液動力學(xué)應(yīng)答的預(yù)測價值仍存在爭議，且肝靜脈壓力梯度重復(fù)測定前部分患者已出現(xiàn)早期出血，該值再次測定最佳時間仍未明確[3]。因此，筆者對此進(jìn)行深入調(diào)查。

資料與方法

一、 一般資料

將肝硬化食管胃底靜脈曲張患者102例納入研究樣本，納入時間段為2014年9月至2016年9月，均獲知情同意及院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院后確診為肝硬化[4]，并經(jīng)臨床表現(xiàn)、胃鏡等確診伴中重度食管胃底靜脈曲張；②年齡≥18歲，均耐受普萘洛爾治療，無其相關(guān)禁忌證(如慢性支氣管炎等)；③首次肝靜脈壓力梯度測定成功，基線值為12 mmHg及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝靜脈出現(xiàn)異常交通支；②肝功能CTP分級C級；③頑固性腹水；④嚴(yán)重感染、肝癌或其他惡性腫瘤；⑤心、腎等重要臟器功能不全；⑥正在或既往接受非選擇性β受體阻滯劑治療；⑦既往接受過介入手術(shù)限制性分流術(shù)。

二、 方法

(一)研究方法 普萘洛爾(江蘇亞邦愛普森藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H32020133)服用前及服藥7 d后測定肝靜脈壓力梯度，對成功完成2次測定者隨訪。首次測定成功后于次日晨開始服藥，分別于每日7:00、19:00各服藥1次，后根據(jù)病情可加至60 mg，或至最大耐受劑量(心率、收縮壓分別保持在55次/min、90 mmHg以下，或心率較基線心率降低25%以上)。第7 d晨7:00服用普萘洛爾達(dá)最大耐受劑量或60 mg后行肝靜脈壓力梯度第2次測定，后隨訪判斷有無血流動力學(xué)應(yīng)答。肝靜脈壓力梯度應(yīng)答[5]：肝靜脈壓力梯度較基線值降低20%及以上或其絕對值降至12 mmHg以下。應(yīng)答者出院后持續(xù)口服普萘洛爾，劑量與第2次測定前相同，無應(yīng)答者以每日減量10 mg(2次/d)的劑量逐步停藥，擇期接受內(nèi)鏡治療。服藥期間每日監(jiān)測靜息心率、血壓，早晚(早晨6:00、睡前21:00)2次。隨訪期間出現(xiàn)主動要求退出試驗(yàn)、未按醫(yī)囑用藥等情況須終止隨訪。

(二)肝靜脈壓力梯度測量 取仰臥位，局麻滿意后行右頸內(nèi)靜脈穿刺，導(dǎo)絲置入下腔靜脈后將導(dǎo)管鞘(美國庫克公司，Rups-100型)置入肝中靜脈，并順導(dǎo)管鞘將由美國雅培公司生產(chǎn)的Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管置入肝中靜脈。肝中靜脈堵塞處球囊擴(kuò)張?zhí)幚砗髮Ω戊o脈楔壓進(jìn)行測量，并于退管后行肝靜脈游離壓測量。上述指標(biāo)至少測定3次，取平均值后對肝靜脈壓力梯度值進(jìn)行計(jì)算。以上過程均由同一組經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師操作，結(jié)束后于下腔靜脈內(nèi)留置豬尾巴導(dǎo)管。

三、觀察指標(biāo)

分析成功完成肝靜脈壓力梯度2次測定者普萘洛爾耐受性、血流動力學(xué)應(yīng)答狀況及出血情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、 一般資料分析

102例患者最終納入研究分析的共96例，其中6例被排除(5例未成功完成第2次肝靜脈壓力梯度測定，1例因肝性腦病而主動要求退出試驗(yàn))。96例患者中，男、女分別為51例、45例，年齡18～80歲(55.12±7.64)歲，肝功能CTP評分5～9(6.23±1.02)分；肝功能CTP分級：A級49例，B級47例；肝硬化病因：酒精性6例，病毒性69例，其他原因21例。

二、 普萘洛爾耐受性分析

96例中最終達(dá)服藥劑量為60 mg(2次/d)的患者有78例，均未見支氣管痙攣等嚴(yán)重不良反應(yīng)。服藥劑量為50 mg(2次/d)、40 mg(2次/d)、20 mg(2次/d)的患者各有6例，心率均已降至50～60次/min。

三、 血流動力學(xué)應(yīng)答狀況分析

96例患者中，42例(43.75%)普萘洛爾短期口服后出現(xiàn)血流動力學(xué)應(yīng)答。應(yīng)答者普萘洛爾短期服用后第2次心率、肝靜脈楔壓、肝靜脈壓力梯度顯著低于服藥前(P<0.05)，無應(yīng)答者普萘洛爾短期服用后第2次心率、肝靜脈壓力梯度顯著低于服藥前(P<0.05)。應(yīng)答者第2次肝靜脈壓力梯度顯著低于無應(yīng)答者(P<0.05)，見表1。

表1 無應(yīng)答者與應(yīng)答者基線資料比較[(±s)，%]

四、 出血情況分析

治療后均隨訪3年，中位隨訪23個月，食管胃底靜脈曲張破裂出血占25.00%(24/96)，60例一級預(yù)防，36例二級預(yù)防。60例一級預(yù)防患者中27例(45.00%)出現(xiàn)血流動力學(xué)應(yīng)答，33例無應(yīng)答者食管胃底靜脈曲張破裂出血占18.18%(6/33)。36例二級預(yù)防者血流動力學(xué)應(yīng)答占41.67%(15/36)，21例無應(yīng)答者食管胃底靜脈曲張破裂出血占85.71%(18/21)。96例患者中血流動力學(xué)應(yīng)答者食管胃底靜脈曲張破裂出血未發(fā)生率為100%，顯著高于無應(yīng)答者的44.44%(χ2=24.889，P=0.000)。未發(fā)生出血者第2次肝靜脈壓力梯度為(13.75±4.29)mmHg，顯著低于出血者的[(18.96±5.13)mmHg，t=4.065，P=0.000]。未發(fā)生出血者肝靜脈壓力梯度下降百分率為(21.53±10.01)% ，顯著高于出血者的[(3.82±1.10)%，t=8.610，P=0.000]。

討 論

有報(bào)道顯示，普萘洛爾無法有效預(yù)防肝硬化門靜脈高壓者形成靜脈曲張，不良反應(yīng)事件風(fēng)險會增加[6-8]。目前臨床證實(shí)需重復(fù)測量肝靜脈壓力梯度以評估肝硬化患者對非選擇性β受體阻滯劑的應(yīng)答狀況，判斷食管胃底靜脈曲張破裂出血風(fēng)險，但部分患者肝靜脈壓力梯度重復(fù)測定前已發(fā)生出血[9-10]。另外，肝靜脈壓力梯度測量屬侵入性檢查，存在一定設(shè)備要求及技術(shù)難度，臨床廣泛使用受限，故探索無創(chuàng)性或方便捷替代方法尤為必要[11]。以往臨床上按患者靜息血壓或心率調(diào)整非選擇性β受體阻滯劑最大耐受劑量，但心率或血壓下降程度與肝靜脈壓力梯度下降程度無相關(guān)性[12]。本研究中，普萘洛爾口服后患者心率、血壓雖較服藥前均明顯下降，但無應(yīng)答者與應(yīng)答者并無明顯變化，預(yù)示不能利用服藥后心率、血壓來判斷門靜脈壓力對普萘洛爾的應(yīng)答狀況。為降低患者復(fù)測肝靜脈壓力梯度前出血風(fēng)險，可經(jīng)縮短肝靜脈壓力梯度2次測量間的時間間隔，早期發(fā)現(xiàn)普萘洛爾無應(yīng)答者，并采取出血預(yù)防措施，但應(yīng)答者經(jīng)口服普萘洛爾可否維持同等程度的血流動力學(xué)應(yīng)答反應(yīng)及其能否長期維持仍存在爭議[13-14]。筆者發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾短期口服后出現(xiàn)血液動力學(xué)應(yīng)答情況與其預(yù)防出血的臨床療效明顯相關(guān)，即口服普萘洛爾60 mg(2次/d)發(fā)生應(yīng)答者食管胃底靜脈曲張破裂出血風(fēng)險較低。

本研究中，最終達(dá)服藥劑量為60 mg(2次/d)的患者有78例，均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，而普萘洛爾短期口服后血流動力學(xué)應(yīng)答率占43.75%，與以往報(bào)道[15]相似。本研究顯示，病因、食管靜脈曲張程度等無法預(yù)測患者對普萘洛爾的應(yīng)答狀況，但無應(yīng)答者第2次心率、肝靜脈壓力梯度明顯低于服藥前，應(yīng)答者上述指標(biāo)(包括肝靜脈楔壓)較服藥前低；而應(yīng)答者第2次肝靜脈壓力梯度明顯低于無應(yīng)答者，推測普萘洛爾可經(jīng)降低肝靜脈楔壓誘導(dǎo)門靜脈壓力下降。

本研究中，針對一級預(yù)防者食管胃底靜脈曲張破裂出血未發(fā)生率，無應(yīng)答者與應(yīng)答者無明顯改變，可能與隨訪時間較短等有關(guān)；而二級預(yù)防患者中應(yīng)答者該指標(biāo)發(fā)生率較無應(yīng)答者高，預(yù)示重復(fù)測量肝靜脈壓力梯度以判斷患者對普萘洛爾的應(yīng)答情況，能預(yù)測普萘洛爾干預(yù)療效。而未發(fā)生出血者第2次肝靜脈壓力梯度明顯低于出血者，肝靜脈壓力梯度下降百分率明顯高于出血者，推測普萘洛爾干預(yù)能降低肝靜脈壓力梯度，誘導(dǎo)出血風(fēng)險下降。筆者認(rèn)為，普萘洛爾干預(yù)后行肝靜脈壓力梯度重復(fù)測量是識別患者對藥物有無良好應(yīng)答反應(yīng)的重要手段，而長期維持藥物良好血流動力學(xué)應(yīng)答是預(yù)測患者結(jié)局的重要指標(biāo)。

綜上，肝硬化食管胃底靜脈曲張者普萘洛爾干預(yù)后會出現(xiàn)血流動力學(xué)應(yīng)答，但本文因樣本量偏小，僅測量服藥前及服藥7 d肝靜脈壓力梯度，隨訪中并未行肝靜脈壓力梯度多次動態(tài)測定，且隨訪時間較短，故結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚，今后需深入研究。