良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥伴干咳1例

王少博 張揚(yáng) 徐睿 扈曉宇

作者單位：610075 四川 成都中醫(yī)藥大學(xué)(王少博，徐睿)；成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(張揚(yáng)，扈曉宇)

患者男性，26歲，未婚，因“反復(fù)膚、目黃染伴瘙癢13年，再發(fā)1月”于2019年8月27日就診于我院感染性疾病科。

2006年患者無明顯誘因出現(xiàn)皮膚瘙癢，膚、目黃染，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以“保肝、退黃、止癢”等對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。此后因皮膚瘙癢、膚目黃染癥狀反復(fù)，每年住院一次。病因未明。

2019年7月患者再次出現(xiàn)皮膚發(fā)黃、瘙癢難忍，“退黃止癢”對癥治療1月后未見緩解，遂至我院住院治療。入院癥見：皮膚黃染，瘙癢明顯，夜不能寐，稍感乏力，大便色白，小便濃茶色?；颊呒韧?年的干咳病史，呈發(fā)作性，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT、喉鏡等檢查無異常，發(fā)作時(shí)常規(guī)止咳藥物無效，常持續(xù)幾天至十幾天后自行緩解。否認(rèn)高血壓等其他慢性病史，否認(rèn)病毒性肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)哮喘等過敏病史，否認(rèn)肝膽系統(tǒng)手術(shù)及外傷史，否認(rèn)吸煙、飲酒史，其兄及父母未出現(xiàn)過類似癥狀。入院后查體：一般生命體征平穩(wěn)，意識(shí)清楚，皮膚及雙側(cè)鞏膜重度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，口咽部查體無異常，心肺查體未見異常，腹部平坦，多處新鮮及陳舊抓痕、脫屑，未見腹壁靜脈顯露，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢不腫，四肢可見明顯抓痕，脫屑。神經(jīng)系統(tǒng)體征陰性。近2月無明顯體質(zhì)量下降。入院后肝功能：總膽紅素(TBil)333.2 μmol/L、直接膽紅素(DBil)238.3 μmol/L、間接膽紅素(IBil)94.9 μmol/L、總膽汁酸(BA)>85 μmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)18 U/L、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)29 U/L、堿性磷酸酶(ALP)421 U/L、谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)26 U/L。尿常規(guī)：尿膽原(+)，自身免疫抗體譜：抗核抗體(+)，血常規(guī)+C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、DIC、感染標(biāo)志物、腫瘤標(biāo)志物等均未見異常。影像學(xué)檢查腹部CT、MRCP等提示無膽道系統(tǒng)病變和肝外膽管梗阻的表現(xiàn)。入院診斷：肝內(nèi)膽汁淤積癥。治療上先后予以熊去氧膽酸、利福平、苯巴比妥、考來烯胺、阿片拮抗劑退黃止癢治療。

經(jīng)治療患者黃染及瘙癢癥狀未見緩解，與患者溝通后予以肝臟穿刺活檢及基因檢測進(jìn)一步明確病因。2019年9月11日肝臟穿刺活檢：大部分區(qū)域肝小葉結(jié)構(gòu)清楚，彌漫性肝細(xì)胞輕度腫脹，部分肝細(xì)胞輕度疏松腫脹(水腫變性)，部分肝細(xì)胞胞漿內(nèi)見棕色色素，彌漫性毛細(xì)膽管擴(kuò)張，其內(nèi)見黃綠色淤積膽汁，見少量肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死灶，伴淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤；匯管區(qū)纖維組織中度增生，以膠原纖維增生為主，有處增生纖維組織纖維組織向肝小葉間、肝小葉內(nèi)延伸，有處完整包繞肝小葉，可見假小葉形成。匯管區(qū)小膽管內(nèi)未見膽栓，匯管區(qū)少量淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤。診斷意見：活動(dòng)性膽汁淤積性肝炎，有肝硬化形成傾向(G3S3-4)(圖1、2)。

基因檢測報(bào)告：ATP8B1基因c.568 G>T、c.1805G>A錯(cuò)義雜合突變。

圖1 肝穿刺病理檢查結(jié)果(染色：HE 10×40)

圖2 肝穿刺病理檢查結(jié)果(染色：Masson 10×40)

基于Luketic和Shiffman[1]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合基因突變檢測結(jié)果[2]，修正診斷：良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥。

但值得注意的是患者住院期間(2019-09-04)出現(xiàn)了明顯的干咳癥狀，自訴與既往干咳癥狀相似，予以查血常規(guī)+C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、胸部X線、肺功能及胸部CT檢查均無異常。先后予以鹽酸美敏偽麻及鹽酸右美沙芬鎮(zhèn)咳，阿奇霉素抗感染等治療。

2019年9月13日患者干咳癥狀未見緩解，黃疸癥狀加重，胃鏡、24小時(shí)食管pH檢測、過敏原檢測及查血常規(guī)無異常。結(jié)合患者用藥史及既往病史，我們不考慮藥物、過敏及胃食管反流等引起干咳的可能。請呼吸專科及耳鼻喉專科醫(yī)師檢查及會(huì)診后排除呼吸系統(tǒng)及耳鼻咽喉部位引起干咳的可能。遂暫停鎮(zhèn)咳及抗感染藥物。

2019年9月26日患者黃疸癥狀較前稍好轉(zhuǎn)，咳嗽癥狀逐漸緩解，2周后癥狀好轉(zhuǎn)出院。這種現(xiàn)象引起我們的注意，因此我們應(yīng)用咳嗽癥狀積分表(Cough Symptom Score，CSS)(表1)及視覺模擬評分(VAS)對患者的咳嗽程度進(jìn)行回顧性評估[3]，重新全面評估患者病情并進(jìn)行跟蹤評估。統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下：

表1 咳嗽癥狀積分表(Cough Symptom Score，CSS)

具有代表性的100毫米視覺模擬量表(VAS)，用于測量受試者自我報(bào)告的咳嗽嚴(yán)重程度。指示受試者在線上畫一個(gè)X，表示他或她的咳嗽在過去一周或之前確定的參考時(shí)間段內(nèi)的嚴(yán)重程度。X交叉線的交點(diǎn)應(yīng)用作VAS值。

圖3 時(shí)間咳嗽癥狀/視覺模擬評分圖

表2 入院后肝功能變化及咳嗽評分

1)為患者出院后隨訪統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

TBil正常范圍：5.1～28.0 μmol/L、DBil正常范圍：0～10 μmol/L、BA正常范圍：0～10 μmol/L、ALP正常范圍：45～125 U/L、GGT正常范圍：10～60 U/L

該患者出院3月后再次出現(xiàn)干咳癥狀，但黃疸及瘙癢癥狀不明顯。查肝功能提示膽紅素升高。為確證膽汁淤積引起干咳的可能，我們排除咳嗽的其他原因后單獨(dú)給予熊去氧膽酸治療。1周后膽紅素恢復(fù)正常，干咳癥狀消失。

討論良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(Benign recurrent intrahepatic cholestasis,BRIC)于1959年由Summerskill和Walshe首先提出，是一種罕見的常染色體隱性遺傳性肝臟疾病[4]。據(jù)估計(jì)，全球發(fā)病率約1/5萬～10萬[1]。其特征是反復(fù)發(fā)作數(shù)周至數(shù)月的自限性嚴(yán)重瘙癢和黃疸。BRIC患者首次典型發(fā)作通常在10～30歲間，好發(fā)于男性。其他常見癥狀還有右上腹或全身不適、惡心、嘔吐等消化道癥狀，厭食、脂肪瀉少見，亦可伴有發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、皮膚劃痕癥、蕁麻疹紅斑癥。我們檢索了Pubmed、知網(wǎng)，發(fā)現(xiàn)目前全球文獻(xiàn)僅報(bào)道了100多例，而其中關(guān)于BRIC和干咳癥狀關(guān)系的描述僅兩例(包含此例)[5]。

BRIC與干咳之間的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。隨著細(xì)胞生物學(xué)及分子遺傳學(xué)的研究進(jìn)展已經(jīng)證實(shí)位于常染色體18q21-22的ATP8B1突變導(dǎo)致氨基磷脂P型ATP酶(FIC1)功能缺陷可引起B(yǎng)RIC，其發(fā)病機(jī)制主要是膽汁酸代謝后毛細(xì)膽管膜轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷或肝內(nèi)膽管發(fā)育不全所致。使大量膽紅素和膽鹽不能排入膽管而產(chǎn)生反流，引起高膽紅素血癥和高膽鹽血癥?？人允怯芍浜聿亢徒藲獾赖拿宰呱窠?jīng)傳入纖維介導(dǎo)的。臨床前研究表明迷走神經(jīng)C纖維產(chǎn)生P物質(zhì)(一種速激肽)，已被證明通過神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體增強(qiáng)咳嗽。而對于本例患者存在的干咳癥狀，有報(bào)道認(rèn)為可能是膽汁淤積癥相關(guān)的咳嗽誘導(dǎo)物質(zhì)在氣道周圍或中央活動(dòng)直接刺激感覺神經(jīng)，或通過刺激肝內(nèi)的迷走神經(jīng)使信號(hào)傳導(dǎo)至延髓孤束核(NTS)，繼而影響喉部和近端氣道的C纖維釋放速激肽引起咳嗽反應(yīng)[5]。有學(xué)者提出“肝肺軸”[6]的概念，是否同樣適用于該病機(jī)的解釋，還須繼續(xù)研究。而最近的研究發(fā)現(xiàn)了BRIC新的突變位點(diǎn)[7]，干咳癥狀是否為新的突變基因所致尚需進(jìn)一步研究。

BRIC伴干咳癥狀除了與原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性膽管炎、進(jìn)行性家族性膽汁淤積癥、囊性纖維化相關(guān)的肝病、Alagille 綜合征等膽汁淤積性疾病進(jìn)行病因?qū)W鑒別外[8]。尚需考慮到BRIC合并呼吸道感染、胃食管反流、過敏性哮喘、口服藥物如ACEI等均可出現(xiàn)膽汁淤積、咳嗽癥狀，有報(bào)道季節(jié)性隱源性組織性肺炎也可出現(xiàn)膽汁淤積表現(xiàn)[9]。壓力、妊娠、呼吸道、胃腸道和皮膚感染[1-2、10-12]等亦可誘發(fā)BRIC，不難鑒別。

治療上，由于BRIC臨床上有自發(fā)恢復(fù)的可能，呈發(fā)作期與緩解期交替，一般不會(huì)出現(xiàn)急慢性肝臟功能損害，極少數(shù)患者在早期可能表現(xiàn)為 BRIC,但在疾病后期出現(xiàn) PFIC的癥狀。具體機(jī)制不清, 可能與 BRIC和 PFIC都具有突變基因ATP8 B1相關(guān)。有報(bào)道4 例 BRIC患者間斷性膽汁淤積變成永久性，進(jìn)而造成肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂、小葉和門靜脈纖維化[13]。該患者肝穿刺提示肝硬化形成傾向，因此盡早診斷治療可防止發(fā)展為PFIC。目前無特效治療藥物，治療僅為支持對癥治療，其中主要包括對瘙癢和脂肪吸收不良的治療。治療瘙癢的代表藥物包括抗組胺藥物、考來烯胺、苯巴比妥、利福平、阿片拮抗劑、熊去氧膽酸等[14]。脂肪吸收不良主要通過低脂飲食及給予維生素 K 和短鏈脂肪酸等治療。而僅有1例關(guān)于合并干咳癥狀的治療報(bào)道則主要治療膽汁淤積，膽汁淤積消退則干咳隨之消失[5]。從此患者的治療來看，應(yīng)以積極治療膽汁淤積為主，最近的研究表明血漿置換和鼻膽管內(nèi)窺鏡引流均能緩解癥狀，促進(jìn)膽紅素恢復(fù)和縮短發(fā)作時(shí)間[2，15]。而對于該患者而言不必要的鎮(zhèn)咳藥物可能會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，延長BRIC的病程。因此，臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎選擇治療方案, 在除外其他疾病而病情又相對穩(wěn)定的前提下 ,應(yīng)盡可能避免胰膽管造影、剖腹探查、膽囊切除等創(chuàng)傷性的操作, 防止不必要的醫(yī)源性損傷。

綜上所述，通過對BRIC伴干咳病例診療過程的解析，我們發(fā)現(xiàn)BRIC可引起干咳癥狀，但其具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。因此，在今后的臨床工作中需提高對BRIC及其并發(fā)癥的關(guān)注度，進(jìn)一步闡述其發(fā)病機(jī)制，早診斷，早治療，優(yōu)化治療方案，防止轉(zhuǎn)為重癥。