1例病原菌不明復(fù)雜性尿路感染的抗菌藥物選擇分析

姜 暉 薛云飛 張曉旭 李玲玲 褚智君 劉曉紅

河北省唐山工人醫(yī)院 河北唐山 063000

復(fù)雜性尿路感染(complicated urinary tract infection，CUTI)是指患者反復(fù)發(fā)生尿路感染或遷延不愈，且常合并有尿路系統(tǒng)異?；?和系統(tǒng)性疾病或免疫功能低下[1]。對(duì)復(fù)雜性尿路感染的治療相對(duì)困難，具有起效慢、療程長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高、細(xì)菌清除率低等特點(diǎn)，而近年國(guó)內(nèi)大量抗菌藥物的應(yīng)用也使得尿路感染病原菌的分布發(fā)生改變，并誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生。本文通過(guò)1例病原菌不明的復(fù)雜性尿路感染患者抗感染治療過(guò)程，從常見(jiàn)病原菌及耐藥菌入手，對(duì)抗菌藥物的合理選用進(jìn)行藥學(xué)分析和探討。

1 病歷報(bào)告

1.1病歷資料 患者，女，66歲，身高164cm，體質(zhì)量61kg。因“發(fā)熱伴尿痛3周”收治入院?；颊咴V3個(gè)月前曾因大腸埃希菌尿路感染入院治療，經(jīng)頭孢曲松 2g，靜滴，1/日，治療7天出院?；颊咴?018年6月3日無(wú)明顯誘因再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.0℃，伴乏力、尿痛，自覺(jué)尿色加深如濃茶樣，伴右下腹間斷隱痛，自服感冒藥后體溫降至正常。之后每日午后出現(xiàn)發(fā)熱，T37.5～39.0℃，偶伴寒戰(zhàn)，乏力，尿痛同前。5日后至外院就診，診斷上考慮“尿路感染”，間斷給予“左氧氟沙星”，“依替米星”治療，效果均不佳，熱峰無(wú)明顯下降，換用阿莫西林克拉維酸1.2g，靜滴，2/日治療，熱峰稍有降低，但臨床癥狀未改善。6月24日因“發(fā)熱伴尿痛3周”收治我院。患者自發(fā)病以來(lái)，精神、食欲、睡眠可，大便無(wú)特殊改變，體質(zhì)量下降1kg?；颊?.5年前行卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，既往有糖尿病史6年，血糖控制不佳；對(duì)莫西沙星過(guò)敏。體格檢查：體溫(T)38.6℃，血壓(BP)：115/75，脈膊(P) 63次/分，尿痛，膀胱區(qū)輕壓痛，雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛，腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢無(wú)水腫。入院診斷：①?gòu)?fù)雜性尿路感染； ②卵巢透明細(xì)胞癌(卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，6程化療后)；③糖尿病。

1.2檢查結(jié)果 2018年6月8日血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC) 13.88×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)% 82.4%；尿常規(guī)：白細(xì)胞 ++(175.5/μL)，尿紅細(xì)胞++(58.9/μL)，細(xì)菌計(jì)數(shù) 424.9/μL，尿蛋白(-)。6月24日血常規(guī)：WBC 14.03×109/L，NEUT% 90.4%；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP) 114.84mg/L，紅細(xì)胞沉降率(ESR) 68mm/小時(shí)；血小板壓積(PCT)：0.14ng/mL； G試驗(yàn)(-)；尿常規(guī)：白細(xì)胞+(42.5/μL)，尿紅細(xì)胞++(30.4 /μL)，細(xì)菌計(jì)數(shù) 152.5/μL，尿蛋白(-)；尿糖(Glu) 9.4mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c) 11.8%(>9%血糖控制很差)；肝腎功能未見(jiàn)異常；CD4+295個(gè)/μL(參考范圍410～1120個(gè)/μL)。2018年6月26日血常規(guī)：WBC 16.90×109/L，NEUT% 92.7%；Glu 5.4mmol/L ；hs-CRP 117.29mg/L，ESR 87mm/小時(shí)，尿培養(yǎng)：普通培養(yǎng)經(jīng)鑒定無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。2018年6月29日血常規(guī)：WBC 12.24×109/L，NEUT% 76.2%，hs-CRP 52.76 mg/L，ESR 58 mm/小時(shí)，肝腎功能未見(jiàn)異常；尿常規(guī)未見(jiàn)異常，尿培養(yǎng)經(jīng)鑒定無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。2018年7月10日血常規(guī)：WBC 4.62×109/L，NEUT% 56.1%，hs-CRP 2.76mg/L，ESR 16mm/小時(shí)，肝腎功能未見(jiàn)異常。

1.3臨床診療過(guò)程 依據(jù)患者的入院診斷，臨床醫(yī)師參考患者3個(gè)月前曾患大腸埃希菌尿路感染，對(duì)頭孢類(lèi)抗菌藥敏感。入院后經(jīng)驗(yàn)性選用頭孢他啶2g ，靜滴，每8小時(shí)1次，抗感染。針對(duì)患者血糖控制不佳給予降糖治療。頭孢他啶治療3天，患者間斷發(fā)熱，最高體溫38.7℃，尿痛，炎癥指標(biāo)有所升高，患者抗感染治療效果不佳。藥師根據(jù)患者病情查詢(xún)了相關(guān)資料，建議醫(yī)師治療藥物上可選擇厄他培南，療程2～3周。改用厄他培南抗感染治療2天，熱峰較前下降，尿痛癥狀好轉(zhuǎn)。用藥后第3日患者體溫正常，炎癥指標(biāo)有所降低，考慮抗感染治療有效。后期繼續(xù)厄他培南抗感染治療，患者無(wú)發(fā)熱和尿痛癥狀，用藥期間多次做尿培養(yǎng)但均無(wú)陽(yáng)性結(jié)果。入院第17天患者情況平穩(wěn)，厄他培南已完成2周療程患者出院，1周后門(mén)診隨診。出院診斷：①?gòu)?fù)雜性尿路感染；②卵巢透明細(xì)胞癌(卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，6程化療后) ③糖尿病。

2 討論

2.1病情分析 復(fù)雜性尿路感染的發(fā)生取決于致病菌的致病力和機(jī)體防御機(jī)能，易感因素有年齡、慢性全身性疾病如糖尿病、慢性腎功能不全，免疫功能降低等[2]?；颊唠m然尿培養(yǎng)陰性，但結(jié)合臨床癥狀、尿常規(guī)及患者的基礎(chǔ)情況，如老年女性、有糖尿病史并血糖長(zhǎng)期控制不佳、機(jī)體防御能力降低、近3個(gè)月內(nèi)曾有過(guò)大腸埃希菌尿路感染，符合復(fù)雜性尿路感染的診斷。

2.2討論 對(duì)于復(fù)雜性尿路感染的致病菌，2013年歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南指出，常見(jiàn)的是大腸埃希菌、變形桿菌、克雷伯菌、假單胞菌、粘質(zhì)沙雷菌和腸球菌，其中大腸埃希菌是最常見(jiàn)的致病菌。患者院外和入院后的頭孢他啶抗感染治療效果均不理想，而所用的抗菌藥物均能覆蓋尿路感染常見(jiàn)的病原菌，考慮可能存在耐藥的致病菌，但患者在用藥期間尿培養(yǎng)一直為陰性，結(jié)合患者情況考慮可能為反復(fù)抗菌藥的使用篩選出耐藥的大腸埃希菌引起的感染。2014年《中國(guó)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專(zhuān)家共識(shí)》中指出，大腸埃希菌最重要的耐藥機(jī)制是產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)[3]?；颊叩那闆r具備產(chǎn)生ESBLs大腸埃希菌尿路感染的危險(xiǎn)因素，如近期有過(guò)大腸埃希菌尿路感染、反復(fù)使用抗菌藥物、反復(fù)住院、老年女性、有糖尿病和免疫功能低下等基礎(chǔ)疾病。治療上ESBLs菌株僅對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等保持較高的敏感性[4]?；颊咂鹗贾委熓〉牧硪粋€(gè)原因可能為產(chǎn)AmpC酶的大腸埃希菌導(dǎo)致。通常情況下AmpC表達(dá)水平較低，但在β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素等誘導(dǎo)劑的作用下則會(huì)大量產(chǎn)生，相比ESBLs其具有更寬的底物譜且對(duì)酶的抑制敏感性較低[5]。目前對(duì)AmpC酶穩(wěn)定的藥物主要有碳青霉烯類(lèi)和第四代頭孢，患者院外應(yīng)用阿莫西林克拉維酸和入院后序貫的給予頭孢他啶，極大可能誘導(dǎo)大腸埃希菌產(chǎn)生了AmpC酶，導(dǎo)致治療失敗。隨著β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥尤其三代頭孢菌素的選擇性壓力，篩選出的革蘭陰性桿菌不僅能產(chǎn)ESBLs，也能產(chǎn)AmpC酶，這種情況已經(jīng)成為一個(gè)日益嚴(yán)重的問(wèn)題[6]。2014年《中國(guó)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專(zhuān)家共識(shí)》指出盡管目前有的細(xì)菌同時(shí)產(chǎn)生ESBLs和AmpC酶，但臨床上并不需要準(zhǔn)確測(cè)知是否同時(shí)產(chǎn)這兩種酶，因?yàn)閮烧呔走x碳青霉烯抗生素治療。

通過(guò)對(duì)患者致病菌的分析，針對(duì)產(chǎn)ESBLs和(或)AmpC酶的大腸埃希菌的感染，抗感染治療首選碳青霉烯類(lèi)抗菌藥，根據(jù)這類(lèi)藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)選擇合適的藥物及用法用量。碳青霉烯類(lèi)抗菌藥臨床上常用的為第一類(lèi)對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性菌作用有限的厄他培南和第二類(lèi)對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性菌作用較好的亞胺培南、美羅培南、比阿培南和帕尼培南等。這類(lèi)藥物主要以原型從腎排泄，單次給藥后0～12小時(shí)累計(jì)尿中排泄率分別為亞胺培南60%～80%，美羅培南80%，厄他培南76%，帕尼培南30%，比阿培南60%～70%，這些藥物都可以用于復(fù)雜性尿路感染，但該類(lèi)藥物屬于“特殊使用”的抗菌藥物，臨床需要倍加保護(hù)以免細(xì)菌過(guò)快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)厄他培南對(duì)產(chǎn)ESBLs和AmpC腸桿菌科細(xì)菌作用很強(qiáng)，由于其不覆蓋銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌等不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌，故還能避免篩選銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌的耐藥[7]。由于厄他培南的低耐藥篩選性，其治療后不易增加耐藥菌的產(chǎn)生，保證了后續(xù)治療并防治耐藥菌在病區(qū)內(nèi)傳播。而且厄他培南的溶媒要求不能用葡萄糖，這也適應(yīng)了患者糖尿病的要求。厄他培南在同類(lèi)藥物中血漿半衰期最長(zhǎng)(4小時(shí))，其它幾種碳青霉烯藥物均為1小時(shí)，，每日1 g 單次劑量，其血藥濃度在第24 小時(shí)仍可覆蓋常見(jiàn)病原菌[8]，同時(shí)厄他培南還具有抗生素后效應(yīng)，故1天給藥1次即可滿(mǎn)足感染的治療，耐受性好。綜上所述，對(duì)于患者可能產(chǎn)ESBLs和(或)AmpC酶的大腸埃希菌的復(fù)雜性尿路感染可以選擇碳青霉烯類(lèi)的厄他培南治療。

2.3治療措施和效果 患者選用厄他培南1g，靜滴，1/日抗感染治療2天后癥狀緩解，證明抗感染有效，選用的藥物能很好地覆蓋病原菌，對(duì)于患者病原菌的分析評(píng)估和藥物選擇較為合理。對(duì)于厄他培南的用藥療程，2013年《歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南》和2014年《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》推薦治療7～14天，有時(shí)需延長(zhǎng)至21天。根據(jù)患者治療效果較好，情況穩(wěn)定，厄他培南治療14天后出院隨診。通過(guò)這例病原菌不明復(fù)雜性尿路感染患者抗感染治療的分析討論，臨床藥師總結(jié)：①臨床上對(duì)復(fù)雜性尿路感染患者在獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果之前經(jīng)常采用經(jīng)驗(yàn)性治療或不規(guī)范的抗菌藥物治療導(dǎo)致耐藥的出現(xiàn)，特別是產(chǎn)ESBLs和(或)AmpC的腸桿菌科細(xì)菌。②對(duì)于產(chǎn)ESBLs和(或)AmpC的腸桿菌科細(xì)菌的復(fù)雜性尿路感染治療上要選擇有效的碳青霉烯類(lèi)抗菌藥，但不要盲目的選用這類(lèi)抗菌藥中最廣譜的，要根據(jù)這類(lèi)抗菌藥的作用特點(diǎn)選擇恰當(dāng)?shù)钠贩N。③藥師可以利用自身的藥學(xué)知識(shí)輔助臨床醫(yī)師優(yōu)化治療方案，合理使用抗菌藥，延緩耐藥發(fā)展、改善患者預(yù)后，保障患者用藥的安全有效。