新型冠狀病毒肺炎的肝損傷

賴姝婕， 崔紅利， 陳東風(fēng)， 匡 怡

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院 a.消化內(nèi)科； b.肝膽外科， 重慶 400042

2019年末一種新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)感染引起的新型冠狀病毒肺炎(corona virus infective disease 2019，COVID-19)爆發(fā)以來，短短2個(gè)月時(shí)間內(nèi)迅速并大規(guī)模蔓延，截至2020年3月4日，我國(guó)已確診80 422例，死亡2984例，中國(guó)境外共75個(gè)國(guó)家確診12 702例，死亡218例，對(duì)公共衛(wèi)生構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。隨著病例的增加及研究的深入，COVID-19患者除了發(fā)熱、咳嗽等呼吸道癥狀外，部分患者還表現(xiàn)出不同程度的肝損傷。Lancet報(bào)道的來自武漢金銀潭醫(yī)院的99例COVID-19患者中，有43例出現(xiàn)了不同程度的肝損傷，其中1例表現(xiàn)為嚴(yán)重肝損傷[1]。本文將從COVID-19感染后肝損傷角度出發(fā)，討論COVID-19相關(guān)性肝損傷的臨床特征、致病機(jī)制，綜述目前相關(guān)的進(jìn)展及治療原則，以期闡釋COVID-19感染后肝損傷的特征，為COVID-19的臨床救治工作提供新的、多維度的參考意見。

1 COVID-19肝損傷的臨床特征

最早由陳南山教授團(tuán)隊(duì)[1]的回顧性單中心研究報(bào)道的武漢金銀潭醫(yī)院診治的99例COVID-19病例中有43例(43.4%)出現(xiàn)不同程度的肝功能異常，主要表現(xiàn)為ALT或AST水平升高，其中1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷(ALT 7590 U/L，AST 1445 U/L)。該報(bào)道指出重癥監(jiān)護(hù)病房患者的ALT、AST、TBil、乳酸脫氫酶(LDH)、PT明顯高于非重癥監(jiān)護(hù)病房患者。與上述發(fā)現(xiàn)一致的是，武漢大學(xué)彭志勇團(tuán)隊(duì)[2]對(duì)來自武漢大學(xué)中南醫(yī)院的138例COVID-19住院患者的臨床數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，非重癥監(jiān)護(hù)患者的ALT和AST的中位值分別為23(15～36)U/L和29(21～38)U/L，均處于正常水平，而重癥監(jiān)護(hù)患者的ALT和AST的中位值分別35(19～57)U/L和52(30～70)U/L，明顯高于非重癥監(jiān)護(hù)病房患者(P值分別為 0.007、<0.001)；此外，該研究顯示COVID-19重癥患者的TBil水平也略高于非重癥患者。方丹等[3]通過回顧性分析華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中法新城院區(qū)305例COVID-19住院患者資料，發(fā)現(xiàn)39.1%的患者在入院時(shí)出現(xiàn)ALT、AST或TBil升高，但ALT、AST水平多為40～80 U/L，≥80 U/L者不足8%，僅2.0%的患者出現(xiàn)TBil升高。其中1例患者ALT(385 U/L)、AST(588 U/L)水平顯著升高，其ALP(235 U/L)、GGT(224 U/L)水平也顯著升高，而其他單純ALT、AST升高或輕度黃疸者未發(fā)現(xiàn)ALP、GGT明顯升高。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)中將COVID-19臨床分型分為“輕型、普通型、重型和危重型”。一項(xiàng)多中心回顧性研究[4]結(jié)果提示，COVID-19合并肝損傷在輕型和普通型患者中少見，而在重型和危重型患者中多見。鐘南山院士團(tuán)隊(duì)[5]報(bào)道了迄今最大的COVID-19臨床研究，該研究納入了來自多中心的1099例實(shí)驗(yàn)室確診COVID-19患者，發(fā)現(xiàn) ALT、AST異常升高(>40 U/L)的比率分別為22.2%和21.3%，TBil大于正常值上限(17.1 μmol/L)的比率為10.5%。其中，重型患者ALT、AST的異常率顯著高于非重型患者(28.1% vs 19.8%;39.4% vs 18.4%)。輕型患者即使有病毒性肝炎、脂肪肝等基礎(chǔ)肝病，也很少出現(xiàn)肝功能異常或加重。

綜合上述研究報(bào)道，COVID-19相關(guān)的肝損傷臨床表現(xiàn)通常以ALT、AST輕度升高(<3～4倍正常值上限)為主，伴或不伴膽道酶譜ALP、GGT及PT延長(zhǎng)，黃疸少見。并且，肝功能損傷在COVID-19輕型和普通型患者少見，重型及危重型患者多見，后者多伴有多器官功能衰竭，肝臟作為受損器官之一被累及。

2 COVID-19肝損傷的病理學(xué)

王福生院士團(tuán)隊(duì)[6]在Lancet子刊在線發(fā)表了全球首份基于COVID-19死亡患者臟器穿刺微創(chuàng)病理學(xué)研究，該報(bào)告指出COVID-19的病理學(xué)損害與SARS-CoV、MERS-CoV感染者的病理特征極其相似，2019-nCoV靶器官主要是肺，可累及多臟器，病理以彌漫性肺泡損傷伴滲出性炎癥為主，靶細(xì)胞主要為肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，可以見到肺泡結(jié)構(gòu)破壞、塌陷、透明膜形成、肺泡內(nèi)出血、細(xì)胞栓及黏液栓。肝臟穿刺樣本顯示肝小葉結(jié)構(gòu)稍有紊亂，肝細(xì)胞變性、腫脹，有大泡性脂肪變，少數(shù)為小泡性脂肪變，小葉內(nèi)有少許淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)但無明顯的壞死灶，個(gè)別肝細(xì)胞核內(nèi)似乎有病毒包涵體，肝竇稍擴(kuò)張，未見明顯纖維化。肝穿刺病理圖片未展示匯管區(qū)情況。截至2月24日，由劉良及王國(guó)平教授領(lǐng)銜的華中科技大學(xué)病理團(tuán)隊(duì)已完成了9例對(duì)COVID-19患者遺體解剖，陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院病理研究所卞修武院士和上海瑞金醫(yī)院團(tuán)隊(duì)也已完成2例新冠肺炎遺體解剖。肝臟大體解剖標(biāo)本示肝臟體積增大，肝細(xì)胞變化、灶性壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，肝血竇充血，匯管區(qū)見淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，有微血栓形成。這些肝臟的病理學(xué)改變提示COVID-19引起的肝損傷程度較輕，肝功能異常原因可能為病毒感染或藥物導(dǎo)致的肝損傷。目前亟待更多的組織病理學(xué)驗(yàn)證幫助臨床醫(yī)師進(jìn)一步認(rèn)識(shí)COVID-19對(duì)肝臟的損傷，了解該病從發(fā)生、發(fā)展直至終末期的改變，積極用于臨床救治。

3 COVID-19肝損傷的致病機(jī)制

3.1 病毒直接作用 目前研究[7]已證實(shí)人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme2，ACE2)蛋白作為受體介導(dǎo)SARS-CoV的入侵和細(xì)胞融合，那么與SARS-CoV極其相似的2019-nCoV是否可以直接結(jié)合肝細(xì)胞導(dǎo)致肝細(xì)胞功能損傷？2月3日中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所石正麗團(tuán)隊(duì)[8]揭示了2019-nCoV進(jìn)入人體細(xì)胞所用受體與SARS-CoV相同，均為ACE2蛋白，并且2019-nCoV的結(jié)合力比SARS-CoV高10～20倍，所以傳染性更強(qiáng)。隨后，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藍(lán)斐等[9]研究報(bào)道，2019-nCoV可能不會(huì)直接靶向肝細(xì)胞，或者至少不會(huì)通過ACE2受體靶向肝細(xì)胞。該研究使用兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的單細(xì)胞RNA-seq數(shù)據(jù)對(duì)健康肝臟組織中ACE2的細(xì)胞類型特異性表達(dá)進(jìn)行了評(píng)估，并鑒定了膽管上皮細(xì)胞中的特異性表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽管上皮細(xì)胞高特異性表達(dá)ACE2(59.7%)，與肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞相當(dāng)，后者是2019-nCoV和SARS-nCoV在肺內(nèi)的主要靶細(xì)胞；而肝細(xì)胞則表達(dá)很低(2.6%)，平均表達(dá)水平比膽管細(xì)胞低20倍。與該研究發(fā)現(xiàn)一致的是，有學(xué)者[10]利用不同數(shù)據(jù)庫(kù)的肝組織單細(xì)胞測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，ACE2主要表達(dá)在膽管上皮細(xì)胞，僅在約0.31%的肝細(xì)胞中陽性表達(dá)。并進(jìn)一步在ATLAS蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)中驗(yàn)證：肝組織中ACE2蛋白僅在少數(shù)膽管上皮細(xì)胞表達(dá)。因此，學(xué)者們目前認(rèn)為2019-nCoV可能是直接與ACE2表達(dá)陽性的膽管細(xì)胞結(jié)合導(dǎo)致膽管細(xì)胞功能障礙，而非肝細(xì)胞。學(xué)者們對(duì)此也有疑問，2019-nCoV屬于有包膜病毒，進(jìn)入人體消化道后易被膽汁破壞，并且COVID-19相關(guān)肝損傷臨床特征提示黃疸少見，反映膽管損傷的血清肝酶指標(biāo)ALP、GGT升高不顯著，這與2019-nCoV能夠直接靶向膽管細(xì)胞從而引起損傷的假設(shè)似不相符，但也許該類輕型患者膽紅素代謝尚處于代償階段，這些都有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

3.2 藥物因素 在我國(guó)，傳統(tǒng)中藥、保健品、免疫調(diào)節(jié)劑的使用以及藥物之間的相互作用常會(huì)帶來藥物性肝損害[11]。COVID-19多以發(fā)熱起病，多數(shù)患者有使用含對(duì)乙酰氨基酚成分的退熱藥，這類藥物是公認(rèn)的導(dǎo)致肝損傷常見藥物。目前COVID-19沒有確認(rèn)有效的抗病毒治療方法，實(shí)際臨床救治過程中采用中藥治療，以及試用α干擾素、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、利巴韋林等抗病毒藥物治療，而這些藥物說明書均提示了有造成肝損傷的不良反應(yīng)。有研究者[12]對(duì)在上海公共衛(wèi)生臨床中心確認(rèn)的148例COVID-19患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)參數(shù)、用藥和住院時(shí)間進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示肝功能正常組和肝功能異常組院前用藥無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而新發(fā)生肝損傷患者入院后洛匹那韋/利托那韋的利用率明顯高于正常肝功能患者。因此，藥物因素可能是造成COVID-19相關(guān)肝損傷的原因之一。建議監(jiān)測(cè)COVID-19患者住院期間的肝功能變化與用藥時(shí)機(jī)，能更好的判斷藥物與肝損傷的因果關(guān)系。

3.3 免疫損傷 細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征(cytokine storm syndrome，CSS)是在高致病性冠狀病毒感染(如SARS、MERS)中被觀察到的典型異常。CSS引起機(jī)體過度免疫反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的持續(xù)激活和增殖，分泌大量細(xì)胞因子，不僅導(dǎo)致肺損傷，還可引起肝臟、心臟、腎臟等多器官損傷。眾多研究[5-6]顯示COVID-19與SARS在臨床上是高度同質(zhì)的，因此學(xué)者們認(rèn)為CSS也是COVID-19患者發(fā)生肝損傷的重要機(jī)制之一，亦是COVID-19患者早期病情平穩(wěn)但后期突然惡化的原因之一。研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者出現(xiàn)血清炎性細(xì)胞因子水平升高以及外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)[13]通過追蹤不同疾病分型的COVID-19患者外周血淋巴細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化，揭示出重型患者較輕型患者淋巴細(xì)胞減少更甚，IL-6、IL-10水平均持續(xù)升高。中國(guó)科學(xué)院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室魏海明教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)2019-nCoV感染機(jī)體后會(huì)迅速激活炎癥性T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，并通過粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和IL-6通路產(chǎn)生更多的IL-6和其他炎癥因子，從而形成CSS，導(dǎo)致嚴(yán)重肺部和其他器官的免疫損傷。這些證據(jù)說明細(xì)胞免疫損傷可能是COVID-19致病機(jī)制之一，這將為探討COVID-19患者肝損傷的免疫治療提供重要線索。

3.4 其他機(jī)制 COVID-19患者肺部病理學(xué)改變提示2019-nCoV主要引起彌漫性肺泡、深部氣道損傷以及肺實(shí)變，濃稠的“黏液栓”可阻塞下呼吸道[14]。因此，COVID-19患者有不同程度的低氧血癥，重型患者還可并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、呼吸窘迫綜合征、多器官功能衰竭時(shí)導(dǎo)致的休克、缺氧，均可加重肝臟缺血缺氧再灌注損傷。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的彌漫性血管內(nèi)凝血也會(huì)影響肝臟供血，致肝臟微循環(huán)障礙造成肝功能受損。最新研究[15]發(fā)現(xiàn)病毒感染宿主細(xì)胞后，為了病毒的存活和復(fù)制，糖酵解途徑會(huì)顯著增強(qiáng)為其提供能量，從而介導(dǎo)了大量活性氧的產(chǎn)生，過量的活性氧可引起肝細(xì)胞氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，從而破壞肝細(xì)胞功能。

筆者認(rèn)為，COVID-19患者肝功能受損可能有病毒的直接作用，也可能是藥物、免疫損傷、全身炎癥反應(yīng)綜合征及呼吸窘迫綜合征等因素共同通過低氧、代謝障礙及炎癥反應(yīng)等機(jī)制導(dǎo)致的繼發(fā)性肝損傷。

4 COVID-19肝損傷的治療原則

對(duì)于COVID-19患者而言，現(xiàn)階段沒有明確有效的抗病毒藥物，治療原則以對(duì)癥及積極防治并發(fā)癥為主，預(yù)防繼發(fā)感染，及時(shí)進(jìn)行器官功能支持。筆者所在團(tuán)隊(duì)先后參與了武漢金銀潭醫(yī)院、火神山醫(yī)院及武漢泰康同濟(jì)醫(yī)院的COVID-19患者的臨床救治工作，提出了救治COVDI-19患者的“五抗五平衡”早期治療策略，即抗病毒、抗炎、抗低氧血癥和多器官功能衰竭、抗休克和抗菌，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、凝血機(jī)制平衡、腸道微生態(tài)平衡、營(yíng)養(yǎng)平衡及心理平衡。在此過程中，對(duì)有肝功能受損的患者，首先要判斷引起肝損傷的原因，然后針對(duì)性的選擇抗炎保肝藥物。甘草酸類制劑本身有類似腎上腺皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用，可抗細(xì)胞凋亡壞死而無抑制免疫功能的不良反應(yīng)，并且《藥物性肝損傷診治指南》[16]推薦其用于藥物性肝損傷治療(1A類證據(jù))。目前甘草酸二銨聯(lián)用維生素C治療2019-nCoV感染的臨床研究方案已經(jīng)由國(guó)家藥監(jiān)局備案，其療效及安全性有待進(jìn)一步觀察。多烯磷脂酰膽堿具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，改善和恢復(fù)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器功能作用，適用于以ALT、AST升高為主的肝損傷患者。此外，2019-nCoV感染后存在膽汁淤積、黃疸的患者可選用S-腺甘蛋氨酸或熊去氧膽酸治療。若為缺血缺氧再灌注導(dǎo)致的肝損傷，還需改善肝臟灌注和進(jìn)行全身的支持治療。對(duì)于病情進(jìn)行性惡化的患者，考慮其機(jī)體處于炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)導(dǎo)致CSS，可酌情給予3～5 d糖皮質(zhì)激素治療，建議劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1。

5 小結(jié)

目前，COVID-19所帶來的疫情給我國(guó)乃至全球的疫情防控均帶來了前所未有的壓力及挑戰(zhàn)。COVID-19除需重視肺、心等損傷外，肝臟損傷同樣不容忽視。COVID-19對(duì)肝損傷的發(fā)生率較高，重型及危重型患者中更明顯，與COVID-19病情發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。肝損傷的發(fā)生機(jī)制為病毒直接損害、藥物、炎癥因子風(fēng)暴、缺血缺氧等綜合因素。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，需嚴(yán)密觀察肝功能變化，評(píng)估肝損傷程度及原因，適時(shí)合理選擇藥物，以提高COVID-19的救治成功率，打贏這場(chǎng)抗擊疫情的硬仗。