蔣子賀,尹昌浩,朱曉峰,3

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院；3.黑龍江省缺血性腦卒中防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,黑龍江 牡丹江 157011)

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)是腦血管病變及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷,涉及至少一個(gè)認(rèn)知域受損的臨床綜合征,涵蓋了從輕度認(rèn)知障礙到癡呆,也包括合并阿爾茨海默病等混合性病理所致的不同程度的認(rèn)知障礙。隨著預(yù)期壽命的增加,認(rèn)知功能受損和癡呆患者的治療和護(hù)理對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)造成了逐漸的負(fù)擔(dān)。在導(dǎo)致癡呆的所有疾病當(dāng)中,VCI已成為僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)的致病原因。根據(jù)流行病學(xué)研究[1],我國(guó)65歲以上的人群中VCI患病率約為8.7%。VCI在臨床上主要表現(xiàn)以注意力、執(zhí)行功能的減退,以及運(yùn)動(dòng)操作和信息處理速度的減慢為主,其可能與額葉-皮質(zhì)下環(huán)路的阻斷有關(guān)。鑒于VCI一旦進(jìn)入中晚期沒(méi)有治療藥物和手段,因此對(duì)于早期預(yù)防血管性癡呆具有重要的臨床意義。VCI的最常見原因是小血管疾病,以微血管病變和動(dòng)脈硬化為特征,它不僅包括基底節(jié)和深層白質(zhì)的腔隙,而且在深層白質(zhì)中也有更彌漫性的病變,通常被稱為腦白質(zhì)病變(white matter lesions,WML),也被稱為腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis,LA)或腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity,WMH),這種疾病被也稱為皮質(zhì)下血管認(rèn)知障礙(subcortical vascular cognitive impairment,SVCI)[2]。Hanna Jokinen等人[3]在3年的隨訪中發(fā)現(xiàn)：在MRI測(cè)量的多變量模型中,總的WMH是認(rèn)知功能的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。有研究提示80%的60歲以上的健康人和幾乎所有90歲以上的人都可以看到白質(zhì)高信號(hào)[4]。WMH的病理變化通常是由于缺血導(dǎo)致脫髓鞘、軸突丟失和稀疏,從而會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)-皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下白質(zhì)纖維聯(lián)系受損,認(rèn)知功能會(huì)隨著腦白質(zhì)的損傷的增加而明顯降低,因此在早期階段控制腦白質(zhì)損傷其危險(xiǎn)因素是VCI治療和預(yù)防的最佳手段。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)對(duì)于鑒別彌漫性白質(zhì)損傷和評(píng)估VCI患者具有很高的價(jià)值。越來(lái)越多的研究表明,多模態(tài)磁共振成像,如：功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling,ASL)等這些特殊的MRI序列可以檢測(cè)出與VCI相關(guān)的腦白質(zhì)改變的早期結(jié)構(gòu)和功能改變。

1 彌散張量成像(DTI)

擴(kuò)散張量成像是一種強(qiáng)大的技術(shù),可以用來(lái)獲得構(gòu)成白質(zhì)的有髓軸突纖維等微結(jié)構(gòu)組織的參數(shù),應(yīng)用圖論分析構(gòu)建白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò),提供腦區(qū)間整合程度的信息。DTI可以發(fā)現(xiàn)在T2加權(quán)或FLAIR圖像上看起來(lái)正常的白質(zhì)異常,標(biāo)記出完整性降低的白質(zhì)。DTI可發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙患者的腦白質(zhì)改變甚至早于其臨床癥狀的出現(xiàn)。DTI研究強(qiáng)調(diào)了VCI患者顱內(nèi)結(jié)構(gòu)性WM網(wǎng)絡(luò)的破壞(例如,連接強(qiáng)度和網(wǎng)絡(luò)效率降低),這被認(rèn)為是認(rèn)知障礙的重要神經(jīng)底物和疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素。DTI獲得的主要參數(shù)是分?jǐn)?shù)各向異性(Fractional anisotropy,FA)和平均擴(kuò)散系數(shù)(Mean diffusion coefficient,MD)。FA代表擴(kuò)散方向性的歸一化比率,它反映了纖維束內(nèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的排列程度以及它們的結(jié)構(gòu)完整性,其減少通常可以提示由于脫髓鞘或軸突退化造成的白質(zhì)束紊亂的；MD衡量水分子的整體遷移率,它反映了整體分子的擴(kuò)散水平和擴(kuò)散阻力,通常與神經(jīng)細(xì)胞膜的損傷有關(guān),WMH的面積的增大將導(dǎo)致局部MD的大幅增加和FA的減少。[5]由于WMH可能是由局灶性缺血引起的,這可能導(dǎo)致組織密度下降和水?dāng)U散率增加,同時(shí)保持潛在的定向結(jié)構(gòu),這些結(jié)果導(dǎo)致在FA保持不變的情況下MD增加。在一項(xiàng)VCIND患者的研究中DTI發(fā)現(xiàn)廣泛的WM區(qū)域的FA降低[6]。最近的研究表明,VCI患者表現(xiàn)出FA減少,MD增加,WM束特別是在丘腦-尾狀核-前額葉通路、胼胝體和丘腦前輻射部位出現(xiàn)異常,這些變化與執(zhí)行功能和處理速度的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估顯著相關(guān),上縱束和下縱束是連接額葉、頂葉、顳葉和枕葉皮質(zhì)的主要聯(lián)合纖維,涉及執(zhí)行功能和處理速度[7]。何育生等[8]通過(guò)大量臨床觀察對(duì)比發(fā)現(xiàn)：患者所表現(xiàn)出的認(rèn)知障礙與DTI所檢測(cè)出的異常FA值和MD值所反映的胼胝體網(wǎng)絡(luò)連接性改變相契合。DTI可以重建腦白質(zhì)病變的結(jié)構(gòu),但仍缺乏一個(gè)可以在臨床試驗(yàn)過(guò)程中采用的成熟的金標(biāo)準(zhǔn),可進(jìn)一步結(jié)合代謝、血流灌注等功能改變進(jìn)一步深化研究,從而得出參考性強(qiáng)、可用于臨床推廣的標(biāo)準(zhǔn)。

2 靜息態(tài)功能磁共振(rs-fMRI)

眾所周知,腦組織血氧水平變化可通過(guò)磁共振信號(hào)的變化表現(xiàn)出來(lái),作為一種基于此種信號(hào)變化反映腦區(qū)活動(dòng)的 fMRI 技術(shù),靜息態(tài)功能磁共振(restingstate functional MRI,rs-fMRI)可輕易獲知人體大腦在生理狀態(tài)下的自發(fā)活動(dòng),但前提是機(jī)體處于靜息狀態(tài)下,否則會(huì)在很大程度上影響檢測(cè)結(jié)果。利用BOLD效應(yīng)探索了與大腦WM T2高信號(hào)相關(guān)的功能性ReHO,這意味著大腦血流量可能普遍減少。目前國(guó)內(nèi)外在臨床上應(yīng)用較多的有兩種分析方法,其一為線性相關(guān)分析方法,如腦網(wǎng)絡(luò)、功能連接(functional connectivity,FC),其二為局部功能活動(dòng)特性分析方法,如低頻振蕩振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)、局部一致性(regional homogeneity,ReHo)。后者可同步獲取全腦各體素與鄰近體素的信息并通過(guò)對(duì)比更精準(zhǔn)、快速地找出差異區(qū)域,常用于對(duì)各種復(fù)雜腦功能活動(dòng)的觀察研究。近年來(lái)有專家發(fā)現(xiàn),ReHo值的高低能通過(guò)反映出神經(jīng)元活動(dòng)進(jìn)而間接反映認(rèn)知功能的好壞。具體來(lái)講,ReHo值升高則該區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)趨于同步,是認(rèn)知功能好的表現(xiàn)；反之,則說(shuō)明認(rèn)知功能下降。既然機(jī)體靜息狀態(tài)下全腦中各個(gè)體素的自發(fā)活動(dòng)可通過(guò)ALFF反映出來(lái),那么可想而知,后者還可反映全腦不同功能區(qū)神經(jīng)元的興奮性,ALFF值增高說(shuō)明腦區(qū)興奮性增高,減低說(shuō)明神經(jīng)元興奮性下降。成戎川[9]等人通過(guò)大量臨床觀察研究得出結(jié)論：靜息狀態(tài)下各個(gè)腦區(qū)ALFF值的異常變化可反映出該分區(qū)腦白質(zhì)的受損情況,例如雙側(cè)顳下回、雙側(cè)下半月小葉、右側(cè)海馬、左側(cè)殼核區(qū)域 ALFF明顯下降可反映出單純側(cè)腦室后腳旁白質(zhì)損害,通過(guò)這一發(fā)現(xiàn)可進(jìn)一步說(shuō)明：腦白質(zhì)的完整性與大腦皮層自發(fā)腦功能活動(dòng)有關(guān)。FC是一種對(duì)腦整體功能活動(dòng)進(jìn)行分析的方法,包括獨(dú)立成分分析及基于感興趣區(qū)的相關(guān)性分析。DING 等[10]以后扣帶回為重點(diǎn)展開了深入的觀察研究,最終指出：皮層下血管性認(rèn)知功能障礙患者左側(cè)丘腦FC減低與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。Bharath等[11]以輕度認(rèn)知障礙患者為研究對(duì)象,應(yīng)用DTI及 rs-fMRI 技術(shù)展開研究觀察,發(fā)現(xiàn)有異常功能連接情況存在于患者前默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及執(zhí)行網(wǎng)絡(luò),相應(yīng)白質(zhì)纖維束的顯微結(jié)構(gòu)完整性也遭遇了不同程度的破壞。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)專家常結(jié)合結(jié)構(gòu)開展對(duì)于功能網(wǎng)絡(luò)的研究,這在很大程度上推動(dòng)了功能網(wǎng)絡(luò)研究的深入,但與此同時(shí),面臨著發(fā)病早期代償機(jī)制的存在,因此,也不能完全解釋功能網(wǎng)絡(luò)的改變。故未來(lái)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)τ赩CI發(fā)生發(fā)展機(jī)制的深入研究還需要聯(lián)合其他磁共振技術(shù)。

3 磁共振波譜(MRS)

MRS通常被描述為唯一一種非侵入性技術(shù),與其他檢測(cè)腦組織代謝物含量和成分的檢測(cè)手段不同的是,MRS具有無(wú)創(chuàng)性,最大程度地減小了對(duì)患者的傷害?，F(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛MRS 技術(shù)是1H-MRS,可通過(guò)測(cè)定各代謝產(chǎn)物[如N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、谷氨酸類代謝物(Glx)、肌酸(Cr)、膽堿復(fù)合物(Cho)等]的比值和濃度,反映個(gè)別腦區(qū)的代謝情況。深部白質(zhì)高信號(hào)(WMH)是質(zhì)子密度、T2加權(quán)和FLAIR的常見表現(xiàn)。磁共振成像不能顯示神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間的區(qū)別,因?yàn)槟z質(zhì)增生會(huì)減輕組織萎縮。鑒于血管性癡呆與膠質(zhì)增生有關(guān),核磁成像可能低估了神經(jīng)元的損失,1H磁共振波譜揭示了僅局限于神經(jīng)元的NAA的存在,從而從代謝物濃度判斷白質(zhì)的損傷。NAA濃度的降低反映了神經(jīng)元密度或代謝活性的降低。LA 患者腦白質(zhì)已發(fā)生能量代謝障礙、白質(zhì)脫髓鞘,且長(zhǎng)期處于慢性缺血狀態(tài),顯示在1 H-MRS的檢測(cè)結(jié)果上則為NAA 峰值下降、 Cho 濃度升高,此外,前者可用于評(píng)估 WMLs[12]。研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆患者大腦皮層和白質(zhì)中的NAA減少,但海馬中的NAA沒(méi)有下降,這表明這些區(qū)域的神經(jīng)元丟失或代謝受損,為皮質(zhì)參與與皮質(zhì)下血管疾病相關(guān)的癡呆提供了進(jìn)一步的證據(jù)[13]。多項(xiàng)研究結(jié)果提示白質(zhì)相對(duì)于灰質(zhì)NAA/Cr和Cho/Cr升高,NAA/Cho降低。并且在正常外觀白質(zhì)中NAA/Cr和NAA/Cho隨WMH增加而降低,但Cho/Cr無(wú)明顯變化。同時(shí),NAA/Cho和NAA/Cr降低的發(fā)現(xiàn)將支持來(lái)自ADC圖像的數(shù)據(jù),即WMH的存在相關(guān)的NAWM中神經(jīng)元密度的降低或髓鞘形成的減少。另一方面,多項(xiàng)研究顯示W(wǎng)M中NAA、Cr和CHO的濃度均與WMH體積呈負(fù)相關(guān),但一項(xiàng)報(bào)告中顯示健康老年人的T2加權(quán)MRI WMH具有正常的代謝物濃度,這表明在這些受試者的WMH中,組織沒(méi)有代謝受損。故也存在WMH的體積不能說(shuō)明其代謝存在問(wèn)題。綜上,代謝與組織之間也存在著不匹配關(guān)系,可以進(jìn)一步結(jié)合組織病變的關(guān)系進(jìn)行研究。

4 動(dòng)脈自旋標(biāo)記(ASL)

眾所周知,水是人體必需的組成成分存在于各個(gè)組織結(jié)構(gòu)中,動(dòng)脈血也不例外,ASL就以其中的水分子為自由彌散標(biāo)記物,通過(guò)射頻脈沖將其標(biāo)記在成像平面的上游從而改變血液的自旋狀態(tài),待標(biāo)記血對(duì)組織灌注后成像即為標(biāo)記像。但因其包括流入組織的標(biāo)記血信號(hào)和原靜態(tài)組織信號(hào),要先得出未標(biāo)記血成像(即控制像),兩者減影才是灌注像。國(guó)內(nèi)外專家通過(guò)研究表明,ASL獲得的腦血流量(Cerebral blood flow,CBF)可作為WML的生物學(xué)標(biāo)記。一項(xiàng)利用PASL對(duì)不同嚴(yán)重程度WML患者的研究表明,彌漫性匯合性WMH的受試者比點(diǎn)狀或早期匯合性WMH的受試者的整體平均腦血流量更低,CBF均減少約20%[14]。Brickman等[15]利用連續(xù)式ASL研究腦白質(zhì)正常的老年人發(fā)現(xiàn),WML區(qū)的CBF較正常腦白質(zhì)和灰質(zhì)明顯減少。Thong等人[16]的研究發(fā)現(xiàn),與認(rèn)知正常對(duì)照組相比,SVCI組主要表現(xiàn)為額葉皮質(zhì)變薄,蒼白球、殼核以及丘腦體積縮小,腦室增大,皮質(zhì)下WM損傷增加可引起額葉皮質(zhì)CBF減少,從而加重認(rèn)知障礙。有研究表明大腦半球白質(zhì)病灶區(qū)域的CBF顯著低于鄰近正常白質(zhì)。此外,Thong等通過(guò)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn),隨著WMH病情的進(jìn)展,病灶區(qū)CBF值越來(lái)越低。表明在臨床上可根據(jù)CBF值預(yù)測(cè)WMH 的發(fā)生發(fā)展[17]。李秋菊等[18]應(yīng)用ASL技術(shù)觀察WML患者發(fā)現(xiàn),局部腦血流下降或可提高癡呆和認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn),其中以記憶力、注意力、執(zhí)行能力受損為著。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[19],通過(guò)檢查在FLAIR掃描上顯示為WMH的區(qū)域的ASL來(lái)源的CBF來(lái)擴(kuò)展這些發(fā)現(xiàn),并與在健康的老年人中正常出現(xiàn)的白質(zhì)和灰質(zhì)中的CBF進(jìn)行比較。WMH的區(qū)域的血流量與正常出現(xiàn)的白質(zhì)相比下降。相反有的人認(rèn)為小的血管病變可能先出現(xiàn)WMH,然后對(duì)潛在的灌注產(chǎn)生繼發(fā)性影響,也有人認(rèn)為這兩種現(xiàn)象同時(shí)發(fā)生而沒(méi)有因果聯(lián)系。Banerjee等[20]認(rèn)為腦灌注受損血管反應(yīng)性可能導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)功能減退神經(jīng)細(xì)胞死亡,WM容量損失。在ASL運(yùn)用過(guò)程中不足的是,尤其在老年人中,使用ASL進(jìn)行的腦白質(zhì)灌注測(cè)量可能會(huì)受到灰質(zhì)灌注信號(hào)的嚴(yán)重影響。

5 小結(jié)

隨著技術(shù)和圖像處理的改進(jìn),磁共振成像在血管性癡呆癥的診斷中的使用有所增加。然而,很少有人致力于全面描述神經(jīng)-血管-組織功能之間的復(fù)雜系統(tǒng)的關(guān)系。腦白質(zhì)病變相關(guān)的認(rèn)知障礙患者存在腦灌注、功能網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)、腦組織代謝的異常變化,對(duì)于這種復(fù)雜情況,要想深入研究,仍需結(jié)合多模態(tài)核磁共振技術(shù)開展大樣本、多中心縱向研究,結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估及生物學(xué)標(biāo)志物,進(jìn)一步明確腦白質(zhì)病變相關(guān)的血管認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制、疾病發(fā)展及預(yù)后,及早發(fā)現(xiàn)上述改變,進(jìn)一步為明確診治提供幫助。