羅 敏，劉一涵，鄧澤彬，楊彬藝，劉寧遠(yuǎn) 譯，霍繼榮 審校

1 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 消化內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410011； 2 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院長(zhǎng)學(xué)制，長(zhǎng)沙 410013

遺傳性血色素沉著癥(hereditary hemochromatosis, HH)是北歐人群最常見(jiàn)的遺傳疾病之一。最近HH在診斷、管理及治療方面有了新的進(jìn)展。大部分HH患者已通過(guò)分子診斷檢測(cè)得以診斷。一些基因型-表型相關(guān)性的研究證實(shí)C282Y純合基因型和其他HFE突變模式的患者之間的臨床特征存在差異。越來(lái)越多的非侵入性檢查(如MRIT2*)使肝臟鐵沉積的定量測(cè)定更簡(jiǎn)便，并降低了患者肝活組織的檢查率。診斷時(shí)血清鐵蛋白(SF)<1000 ng/ml仍然是鑒別晚期肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)患者的重要診斷試驗(yàn)，應(yīng)常規(guī)作為初步診斷評(píng)估的一部分。對(duì)其他類(lèi)型的 HH 進(jìn)行基因檢測(cè)是可行的，但價(jià)格昂貴，通常不適用于大多數(shù)臨床實(shí)際情況。血清SF在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性肝病患者中可能會(huì)升高，在非 C282Y 純合子或 C282Y/H63D 復(fù)合雜合子且血清SF升高的HH患者中，更為常見(jiàn)。在疑似鐵超載的非 C282Y 純合子患者中，應(yīng)排除肝臟疾病的繼發(fā)原因。靜脈切開(kāi)術(shù)仍然是主要的治療方法，但新興的新型治療方法，如新的螯合劑可能對(duì)一些特定患者有一定的治療作用。

2019年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)臨床指南從關(guān)鍵概念、建議和證據(jù)摘要的格式進(jìn)行了編制。每個(gè)建議聲明都有一個(gè)基于評(píng)分過(guò)程的證據(jù)質(zhì)量和建議強(qiáng)度的相關(guān)評(píng)估。每部分的證據(jù)摘要提供了支持建議的重要定義和數(shù)據(jù)。為了更好地描述證據(jù)引用支持的建議，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)臨床指南對(duì)推薦強(qiáng)度及證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)定。在等級(jí)系統(tǒng)中推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)、弱。支持強(qiáng)推薦或弱推薦的證據(jù)質(zhì)量分為三個(gè)級(jí)別:高、中、低質(zhì)量。推薦強(qiáng)度：強(qiáng)，影響推薦強(qiáng)度的因素包括信度的質(zhì)量、推定的重要患者結(jié)果和費(fèi)用；弱，偏好和價(jià)值觀的可變性，或更多的不確定性。證據(jù)的質(zhì)量：高，進(jìn)一步的研究不太可能改變對(duì)臨床效果估計(jì)的信心；低，進(jìn)一步的研究很可能會(huì)影響對(duì)臨床效果評(píng)估的信心；非常低，對(duì)影響的任何估計(jì)都是非常不確定的。在整個(gè)指南中，患者(Participants)、干預(yù)(Intervention)、對(duì)照(Control)、結(jié)果(Outcome)(PICO)問(wèn)題也將用于指導(dǎo)患者管理。

1 常用術(shù)語(yǔ)的定義

鐵調(diào)素: 肝臟在循環(huán)鐵水平作用下合成和分泌的一種激素，通過(guò)降解鐵卟啉1來(lái)抑制腸黏膜細(xì)胞對(duì)鐵的吸收。

鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1: 一種主要存在于腸上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的跨膜蛋白，它促進(jìn)細(xì)胞中鐵的輸出。

轉(zhuǎn)鐵蛋白: 肝臟合成的一種糖蛋白，有3種形式(載脂蛋白、單鐵蛋白和雙鐵蛋白)，在血液循環(huán)中攜帶鐵。

不飽和鐵結(jié)合能力(UIBC): 轉(zhuǎn)鐵蛋白上不被鐵所占據(jù)的鐵結(jié)合位點(diǎn)的部分。低UIBC需要懷疑血色沉著病的可能。

總鐵結(jié)合能力: 血清鐵和UIBC的總和。

轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TS): 與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵的百分比。用血清鐵除以總鐵結(jié)合能力計(jì)算。

SF: 細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存和釋放鐵的蛋白質(zhì)。

2 HH的分類(lèi)

根據(jù)基因分型，將HH分為4型。1型最常見(jiàn)，與人白細(xì)胞相關(guān)抗原血色病基因 HFE 突變相關(guān)，包括3個(gè)亞型，1a型: C282Y純合子,1b型：C282Y/H63D 雜合子，1c型：S65C。2型也稱(chēng)為幼年型血色病，與非HFE基因突變有關(guān)，包括2a(鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白基因)及2b[肝臟抗菌蛋白(HAMP)基因]型。3型與運(yùn)鐵蛋白受體2基因突變有關(guān)。4a型由FPN1基因突變引起的常染色體顯性HH。4b型由于FPN1對(duì)鐵調(diào)素的抗性而導(dǎo)致鐵過(guò)載。

3 流行病學(xué)

據(jù)觀察，與HFE 相關(guān)HH 患病率在美國(guó)、歐洲和澳大利亞類(lèi)似，大約為1/200～400。愛(ài)爾蘭和斯堪的納維亞血統(tǒng)的發(fā)病率最高，而非洲血統(tǒng)的人發(fā)病率最低。此外，與 HFE 相關(guān)HH的發(fā)病率在非北歐血統(tǒng)的白人中較低，如東歐羅賓人或地中海血統(tǒng)的白人。根據(jù)一項(xiàng)納入2802例患者的薈萃分析，C282Y 純合子的HH患者比例接近80.6%。C282Y純合子突變?cè)诜俏靼嘌酪岚兹酥懈鼮轱@著(0.44%)，其次為非西班牙裔白人(0.11%)、西班牙裔(0.027%)、非洲裔美國(guó)人(0.014%)、太平洋島民(0.012%)或亞洲人(0.000 039%)。

4 HH篩查

PICO問(wèn)題1： 是否應(yīng)該對(duì)患有HH患者的一級(jí)親屬進(jìn)行篩查？

(1)C282Y 基因在不同種族中有不同發(fā)病率且這種突變具有不完全外顯，因此不建議在一般人群中進(jìn)行篩查。

(2)建議對(duì) 1 型 HH 患者的一級(jí)親屬進(jìn)行選擇性篩查。對(duì) HH 患者及其家屬的研究表明，大多數(shù)先證者的純合子親屬都表現(xiàn)出該疾病的生物化學(xué)和臨床表現(xiàn)，這不僅是因?yàn)榇嬖诨蛲蛔?，而且還因?yàn)楣灿械沫h(huán)境因素可能增加該疾病的發(fā)病率。對(duì)于已確定為先證者的子女，一般建議對(duì)父母中的另一方進(jìn)行 HFE 檢測(cè)，如果結(jié)果正常，該子女是強(qiáng)制雜合子，不需要進(jìn)一步檢測(cè)。

推薦意見(jiàn)1：診斷為HH 患者的家庭成員(特別是一級(jí)親屬)應(yīng)篩查 HH(強(qiáng)烈推薦，證據(jù)質(zhì)量中等)。

5 繼發(fā)性鐵超載

繼發(fā)性鐵超載是一種鐵過(guò)度吸收及器官沉積的現(xiàn)象，與導(dǎo)致1～4型HH的基因突變均無(wú)關(guān)。最常見(jiàn)的病因有：鐵負(fù)荷貧血，如地中海貧血或鐮刀型紅血球疾??；其他肝臟疾病，如NAFLD、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等；腸外體超載，過(guò)量飲酒、惡性腫瘤和慢性炎癥疾病。

6 臨床表現(xiàn)

HH診斷困難在于其臨床表現(xiàn)具有多樣性。多達(dá)18%的男性和5%的女性可能有肝鐵超載，但無(wú)臨床癥狀。疲勞和關(guān)節(jié)痛是該病早期最常見(jiàn)的癥狀。

6.1 肝臟表現(xiàn) 肝臟是1型HH最常累及的器官，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀的血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、非特異性右上腹疼痛或終末期肝病并發(fā)癥。隨著血清SF水平的升高，發(fā)展為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。在肝硬化的情況下，HH 患者也有發(fā)展為肝癌的危險(xiǎn)。

PICO問(wèn)題2： 診斷HH的3期或以下肝纖維化患者是否需要監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞癌(HCC)？

目前還沒(méi)有數(shù)據(jù)表明在沒(méi)有肝硬化的 HH 患者中進(jìn)行肝癌篩查的必要性，而在沒(méi)有肝硬化的個(gè)體中進(jìn)行肝癌篩查的數(shù)據(jù)僅限于少數(shù)病例。因此，尚不清楚患有HH 的3 期纖維化患者是否會(huì)增加 HCC 的風(fēng)險(xiǎn)。

推薦意見(jiàn)2：3期及以下肝纖維化的HH患者不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)HCC(有條件推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

6.2 心臟表現(xiàn) 雖然由鐵沉積引起的心臟表現(xiàn)在1型 HH患者中并不常見(jiàn)，但心肌病仍是HH患者死亡的第二大原因。鐵在心臟中沉積導(dǎo)致心臟病，包括限制性和擴(kuò)張性心肌病、心律失常(包括病竇綜合征和心室顫動(dòng))以及心力衰竭。鐵超載與內(nèi)皮功能受損和頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度增加有關(guān)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加?；颊咦畛蹩赡鼙憩F(xiàn)為舒張功能障礙引起的呼吸困難，使血流動(dòng)力學(xué)受限和左室充盈壓升高，隨后出現(xiàn)左心室收縮功能障礙。晚期鐵超負(fù)荷患者可因心律失常和心肌病而猝死。然而，HH 患者心臟表現(xiàn)的總體患病率相對(duì)較低。

6.3 內(nèi)分泌表現(xiàn) HH患者糖尿病的發(fā)病率13%～23%。HH患者糖尿病的發(fā)病機(jī)制： 鐵沉積引起的胰島B細(xì)胞損傷和肝損傷相關(guān)的胰島素抵抗?？耸暇C合征是 HH 最常見(jiàn)的非糖尿病性?xún)?nèi)分泌疾病，由腦垂體鐵沉積引起，最常見(jiàn)于青少年 HH。男性表現(xiàn)為陽(yáng)痿、性欲減退和骨質(zhì)疏松癥，而女性則表現(xiàn)為絕經(jīng)期提前。甲狀腺功能減退癥、骨質(zhì)疏松癥也在HH患者中發(fā)生。

6.4 關(guān)節(jié)表現(xiàn) HH患者關(guān)節(jié)病，最常累及第二和第三掌指關(guān)節(jié)，其他可能受累的關(guān)節(jié)包括近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)。受累關(guān)節(jié)通常呈對(duì)稱(chēng)性，可以是單關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)。HH相關(guān)性關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)類(lèi)似于骨關(guān)節(jié)炎和軟骨鈣質(zhì)沉著癥關(guān)節(jié)炎，但通過(guò)特異性累及第二、三掌指關(guān)節(jié)和掌骨頭鉤狀骨贅可以與軟骨鈣質(zhì)沉著癥關(guān)節(jié)炎相鑒別。

6.5 皮膚表現(xiàn) 色素沉著可能是 HH的早期表現(xiàn)之一。鐵沉積在皮膚導(dǎo)致黑色素生成和沉積增加，產(chǎn)生特征金屬或板巖灰色色調(diào)通常被稱(chēng)為銅化。高黑色素沉著通常是全身性的皮膚色素沉著，但經(jīng)常在面部、頸部、伸肌方面的小前臂、手背、小腿和生殖器區(qū)域。最好的鑒別方法是將前臂的掌面與健康受試者的掌面進(jìn)行對(duì)比。

6.6 其他表現(xiàn) 疲勞是HH的常見(jiàn)癥狀。疲勞的嚴(yán)重程度從輕微到衰弱不等，通過(guò)治療可得到改善。由于鐵過(guò)載與 CD81 T淋巴細(xì)胞失調(diào)有關(guān)，HH患者的免疫系統(tǒng)也可能受損，CD81 T淋巴細(xì)胞失調(diào)可促進(jìn)某些細(xì)菌的生長(zhǎng)，包括李斯特菌、結(jié)腸炎耶爾森桿菌、大腸桿菌和創(chuàng)傷弧菌。雖然很少發(fā)生，但運(yùn)動(dòng)障礙可發(fā)生于鐵沉積在大腦中的HH，包括帕金森癥、舞蹈病和震顫。

7 診斷檢測(cè)

7.1 鐵檢測(cè) 對(duì)疑似鐵過(guò)載患者的初步評(píng)估方法包括測(cè)量血清鐵水平、TS、血清SF和UIBC。TS是首選的初篩試驗(yàn)，TS>45%可以鑒別出97.9%～100%的C282Y 純合子，HH也可以表現(xiàn)為SF水平升高和TS水平正常，這在非HFE相關(guān)的鐵過(guò)載中尤其明顯。SF是晚期肝纖維化的預(yù)測(cè)因子，但作為篩選試驗(yàn)缺乏特異性，因?yàn)楦哞F血癥可以出現(xiàn)在其他情況下，包括酒精性肝病、丙型肝炎、NAFLD 和腫瘤。在 C282Y 純合子中，SF>1000 ng/ml，加上氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高和血小板計(jì)數(shù)降低，可用來(lái)預(yù)測(cè)HH患者肝硬化。在大規(guī)模的人群篩查研究中，UIBC已被證明在診斷準(zhǔn)確性上與TS具有可比性，可用作檢測(cè)HH的替代篩查試驗(yàn)。

7.2 基因檢測(cè) HFE突變(C282Y)的基因分型現(xiàn)已成為評(píng)估臨床懷疑或基于高鐵的發(fā)現(xiàn)而懷疑患者HH的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)部分。H63D和S65C是另外2種常見(jiàn)的HFE突變，實(shí)驗(yàn)室經(jīng)常報(bào)告HFE的3個(gè)突變。H63D突變比C282Y更為常見(jiàn)，在全世界大多數(shù)人群中都有發(fā)現(xiàn)，在白人中發(fā)病率最高，S65C突變不如C282Y或H63D常見(jiàn)，在 C282Y 突變存在的情況下，似乎對(duì)鐵代謝有一定的影響，但是在 C282Y/S65C復(fù)合雜合子中尚未發(fā)現(xiàn)與鐵超載有關(guān)的疾病。無(wú)論是純合的還是雜合的H63D 或 S65C 突變都不是病理性鐵超載的原因。

推薦意見(jiàn)3：推薦沒(méi)有C282Y突變的H63D或S65C突變個(gè)體應(yīng)被告知不會(huì)增加鐵超載的風(fēng)險(xiǎn)(有條件推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

PICO問(wèn)題3: 對(duì)于C282Y 或 H63D 等位基因陰性的患者，是否應(yīng)該用非HFE 基因檢測(cè)來(lái)診斷HH？

無(wú)HFE基因突變的患者存在鐵超負(fù)荷表型，面臨是否檢測(cè)非HFE基因的問(wèn)題，僅有病例報(bào)告和小型系列研究表明，編碼鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白、鐵調(diào)素、運(yùn)鐵蛋白受體2 和FPN 的基因突變與少見(jiàn)的鐵超載相關(guān)，然而這些疾病非常罕見(jiàn)。由于酒精使用障礙或NAFLD等引起鐵異常遠(yuǎn)比非 HFE血色素沉著癥更常見(jiàn)，因此在進(jìn)行非HFE血色素沉著癥的檢測(cè)之前，應(yīng)排除引起血清鐵升高的其他原因。相反，在鐵超載的非典型病例中，非HFE基因的測(cè)序可能被考慮，例如年輕患者出現(xiàn)內(nèi)分泌或心臟受累。

推薦意見(jiàn)4：C282Y和H63D等位基因檢測(cè)陰性的鐵超負(fù)荷患者不推薦進(jìn)一步的基因檢測(cè)(有條件推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

7.3 肝活組織檢查 鑒于HFE基因檢測(cè)可廣泛用于診斷HH，目前HH肝活組織檢查的主要用途是肝纖維化分期，特別是對(duì)于C282Y 純合子和血清SF>1000 ng/ml的患者。在SF<1000 ng/ml的C282Y純合子中，不需要肝活組織檢查，除非同時(shí)有肝硬化的危險(xiǎn)因素。在無(wú)危險(xiǎn)因素的情況下，SF<1000 ng/ml的C282Y 純合子中少于2%的患者會(huì)發(fā)展為晚期纖維化或肝硬化。然而，如果患者確實(shí)在身體檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查或影像學(xué)方面有晚期肝纖維化的臨床特征，則可以考慮肝活組織檢查。肝活組織檢查還可以進(jìn)行肝臟鐵染色和肝臟鐵濃度(HIC)或肝臟鐵指數(shù)的測(cè)定，以區(qū)分C282Y純合子和復(fù)合雜合子。

7.4 磁共振成像(MRI)

PICO問(wèn)題4:對(duì)于HH患者，應(yīng)該使用MRI和肝活組織檢查來(lái)評(píng)估肝鐵含量嗎？

肝活組織檢查可以直接評(píng)估HIC，也可以進(jìn)行肝纖維化分期和排除其他肝臟疾病。然而，有明確的小概率出血及穿孔等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，抽樣變異導(dǎo)致誤診的可能性。MRI利用特定的軟件對(duì)鐵進(jìn)行測(cè)定，可以非侵入性地估計(jì)HIC，并根據(jù)內(nèi)皮系統(tǒng)的鐵攝取情況區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性鐵超載。

推薦意見(jiàn)5：非C282Y純合子疑診HH的患者推薦使用非對(duì)比增強(qiáng) MRI(與評(píng)估HIC的軟件一起使用，即MRIT2*)非侵入性地測(cè)量肝臟鐵濃度。如需同時(shí)進(jìn)行肝纖維化分期或評(píng)估其他肝臟疾病，肝活組織檢查是確定HIC的首選方法(有條件推薦，證據(jù)質(zhì)量低)。

8 治療

8.1 開(kāi)始治療時(shí)間 C282Y 純合子患者且SF升高(定義為：男性>300 ng/ml、女性>200 ng/ml)，且伴有TS≥45%的患者積極啟動(dòng)治療。診斷時(shí)SF在正常范圍內(nèi)的C282Y 純合子患者，不太可能在以后的生活中發(fā)展成為臨床相關(guān)的鐵超載，因此可以通過(guò)肝轉(zhuǎn)氨酶和SF水平的系列評(píng)估來(lái)監(jiān)測(cè)。雖然在確診時(shí)SF<1000 ng/ml的患者不太可能因HH引起終末期器官損害，但考慮到如果不治療，13%～35%的男性和16%～22%的女性將進(jìn)展到 SF>1000 ng/ml，因此仍然建議對(duì)這部分人群進(jìn)行治療。僅根據(jù)HFE 基因型突變,復(fù)合雜合子(C282Y/H63D)發(fā)生臨床相關(guān)鐵超載的風(fēng)險(xiǎn)較低，但需要評(píng)估是否合并其他因素，如NAFLD、糖尿病或過(guò)量飲酒。對(duì)于活組織檢查有HIC升高跡象的復(fù)合雜合子或 H63D 純合子，可考慮除鐵治療。

8.2 靜脈切開(kāi)術(shù) 70多年前靜脈切開(kāi)術(shù)開(kāi)始用于治療HH，現(xiàn)仍然是主要的治療手段。初始階段通常每周放血500 ml，如果能夠耐受以加快多余鐵的清除，可以大量放血(通常為1000 ml)；相反，對(duì)于不能耐受每周靜脈切開(kāi)的患者，盡管會(huì)延長(zhǎng)治療時(shí)間，但可以小體積放血或增加療程間隔。治療前和治療期間檢查血紅蛋白水平以確保其在11 g/dl至關(guān)重要。每月監(jiān)測(cè)SF水平，直到SF水平達(dá)到50～100 ng/ml。在 SF 達(dá)到目標(biāo)水平后，治療的初始誘導(dǎo)階段完成，接下來(lái)是維持階段。這一階段的目標(biāo)是將SF水平維持在50 ng/ml，放血頻率改為3～4次/年。

HH患者應(yīng)該避免補(bǔ)充維生素C，因其可增加鐵的吸收。雖然有系統(tǒng)綜述表明，膳食鐵限制可能會(huì)減少靜脈切開(kāi)術(shù)患者放血量0.5～1 L，但去除紅肉和其他來(lái)源的膳食鐵仍沒(méi)有必要。

8.3 靜脈切開(kāi)術(shù)對(duì) HH患者臨床表現(xiàn)的影響

8.3.1 肝纖維化和門(mén)靜脈高壓 一些研究比較HH患者靜脈切開(kāi)術(shù)前后肝活組織檢查，發(fā)現(xiàn)去除過(guò)量鐵后肝纖維化有所改善，主要發(fā)生在基線(xiàn)為輕-中度纖維化患者。

8.3.2心肌病 HH所致的心肌病可以通過(guò)靜脈切開(kāi)術(shù)來(lái)改善，但是1型HH繼發(fā)心功能不全患者療效資料仍有限。

8.3.3 糖尿病 糖尿病不會(huì)隨著鐵的去除而改善。

8.3.4 關(guān)節(jié)病 靜脈切開(kāi)術(shù)并不能逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)疾病，經(jīng)過(guò)治療，關(guān)節(jié)疾病仍可能進(jìn)展；然而，一些患者在去鐵后關(guān)節(jié)疼痛減輕。

8.3.5 性腺機(jī)能減退 在大多數(shù)情況下，靜脈切開(kāi)術(shù)并不能改善性腺機(jī)能減退。

8.3.6 皮膚 靜脈切開(kāi)術(shù)后皮膚色素沉著緩慢消退。

PICO問(wèn)題5: C282Y/C282Y 或C282Y/H63D 的HH患者，是否應(yīng)該采用靜脈切開(kāi)術(shù)？

推薦意見(jiàn)6：C282Y 純合子或 C282Y/h63d 復(fù)合雜合子的HH患者推薦靜脈切開(kāi)術(shù)作為一線(xiàn)治療(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量中等)。

關(guān)鍵概念: 靜脈切開(kāi)術(shù)的目標(biāo)是SF達(dá)到50～100 ng/ml。靜脈切開(kāi)術(shù)并不能改善HH某些臨床表現(xiàn)，且不能從醫(yī)學(xué)上阻止患者獻(xiàn)血。

8.4 螯合作用 美國(guó)食品藥物管理局目前批準(zhǔn)了3種螯合劑用于治療繼發(fā)性鐵超載:去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司。去鐵胺已被批準(zhǔn)用于治療地中海貧血繼發(fā)性鐵超載，皮下或靜脈輸注，20～60 mg·kg-1·d-1, 維持8～24 h，每周5～7次。副作用包括視網(wǎng)膜病變和聽(tīng)神經(jīng)毒性。去鐵酮是一種口服螯合劑，已批準(zhǔn)用于治療除鐵胺的螯合作用不足時(shí)輸血依賴(lài)的地中海貧血，劑量為 75～100 mg·kg-1·d-1。去鐵酮的副作用主要包括中性粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥。地拉羅司，最近批準(zhǔn)的口服螯合劑，副作用包括胃腸不適、皮疹、氨基轉(zhuǎn)移酶升高及腎毒性。

PICO問(wèn)題6: 對(duì)于對(duì)連續(xù)靜脈切開(kāi)術(shù)不耐受的HH患者，是否應(yīng)該采用螯合治療？

推薦意見(jiàn)7：鑒于靜脈切開(kāi)術(shù)的有效性、螯合治療的相關(guān)副作用(包括肝腎毒性)以及支持螯合治療的臨床試驗(yàn)樣本相對(duì)較少，建議不要將螯合治療作為 HH 的一線(xiàn)治療方法(強(qiáng)烈推薦，證據(jù)質(zhì)量低)。

推薦意見(jiàn)8：建議使用鐵螯合劑治療對(duì)靜脈切開(kāi)不耐受或難治的患者，或者當(dāng)靜脈切開(kāi)有潛在危害時(shí)，如重度貧血或心衰竭患者(強(qiáng)烈建議，證據(jù)質(zhì)量低)。

8.5 紅細(xì)胞單采術(shù) 一種替代靜脈切開(kāi)術(shù)的方法是紅細(xì)胞單采術(shù)，其選擇性地去除紅細(xì)胞，并將剩余的組分，如血漿蛋白、凝血因子和血小板返還給患者，對(duì)于低蛋白血癥或血小板減少患者尤其有效。另外，紅細(xì)胞單采術(shù)每次可以清除多達(dá)1000 ml的紅細(xì)胞，而靜脈切開(kāi)術(shù)僅清除200～250 ml的紅細(xì)胞。此外，紅細(xì)胞增多癥可以根據(jù)體質(zhì)量、性別、紅細(xì)胞壓積和總血容量進(jìn)行個(gè)體化，以提高其療效，從而減少所需的治療程序。根據(jù)患者的血紅蛋白水平，建議每 2～3 周進(jìn)行1次紅細(xì)胞置換。要去除的紅細(xì)胞體積通常在 350～800 ml，術(shù)后血紅蛋白至少為10 mg/dl。對(duì)于無(wú)并發(fā)癥且估計(jì)紅細(xì)胞體積≤500 ml的患者，不需要擴(kuò)大紅細(xì)胞體積。為了去除較高的紅細(xì)胞體積，建議在第1次治療過(guò)程中用等滲生理鹽水取代去除的紅細(xì)胞體積的30%。

8.6 質(zhì)子泵抑制劑 胃酸對(duì)非血紅素鐵的釋放起著重要作用，而非血紅素鐵是大多數(shù)食物中鐵的主要形式。質(zhì)子泵抑制劑抑制HH患者對(duì)鐵的吸收，因此可以減少達(dá)到SF目標(biāo)水平所需的靜脈切開(kāi)次數(shù)。

推薦意見(jiàn)9：建議不要常規(guī)使用質(zhì)子泵抑制劑作為 HH 的主要治療方法(強(qiáng)烈建議，證據(jù)質(zhì)量低)。

8.7 繼發(fā)性鐵超載的治療 靜脈切開(kāi)和螯合可能在鐵負(fù)荷性貧血中均有治療作用，但靜脈切開(kāi)術(shù)可能會(huì)加重貧血，螯合是首選治療方法。在因過(guò)量輸血而導(dǎo)致繼發(fā)性鐵超載的患者中，SF>1000 ng/ml與肝活組織檢查中HIC升高相關(guān)。然而，對(duì)于非輸血依賴(lài)性鐵負(fù)荷貧血患者，如中間型地中海貧血，SF水平可能低估HIC。因此，SF>800 ng/ml時(shí)應(yīng)開(kāi)始治療。其他情況如酒精使用障礙、HCV感染和NAFLD是否為行靜脈切開(kāi)術(shù)的適應(yīng)證仍然存在爭(zhēng)議。

8.8 HH的肝移植治療

PICO問(wèn)題7: 對(duì)于HFE血色素沉著癥引起的肝臟疾病患者，是否應(yīng)該通過(guò)肝移植來(lái)改善結(jié)果(病死率/生存率)？

對(duì)于肝病末期或HCC的HH患者，應(yīng)考慮肝移植治療，不僅對(duì)失代償期肝硬化和肝癌患者有療效，而且可使鐵代謝水平恢復(fù)正常。

推薦意見(jiàn)10：建議對(duì)于失代償期肝硬化或肝癌患者應(yīng)考慮肝移植(強(qiáng)烈建議，證據(jù)質(zhì)量低)。

9 預(yù)后

HH 患者預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵決定因素是診斷時(shí)是否存在肝硬化。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)沒(méi)有肝硬化的 HH 患者的累積存活率與普通人群無(wú)差別，而患有 HH 和肝硬化患者的存活率明顯降低。與普通人群相比，C282Y 純合子HH患者診斷時(shí)SF>2000 ng/ml包括肝癌在內(nèi)的肝病病死率顯著增加。