原發(fā)性膽汁性膽管炎的藥物治療進(jìn)展

郝 娟，呂 靖，邢 楓，楊全軍，劉成海,4

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝病研究所，上海 201203； 3 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 藥劑科，上海 200233； 4 上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性自身免疫性肝病，以血清抗線粒體抗體陽性和肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性非化膿性破壞為特征，最終發(fā)展為膽汁淤積性肝硬化[1]。PBC的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，可能是遺傳易感性和環(huán)境觸發(fā)等多因素引起自身免疫功能紊亂，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞特異性攻擊膽管上皮細(xì)胞[2]。目前，使用免疫抑制劑治療PBC的臨床療效甚微，不良反應(yīng)嚴(yán)重[3]。減少毒性膽汁酸蓄積是治療PBC的重要靶點(diǎn)，但有部分患者生化應(yīng)答不佳?，F(xiàn)就PBC的干預(yù)藥物作一綜述。

1 改善膽汁酸代謝藥物

1.1 熊去氧膽酸(UDCA) UDCA是食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療PBC的一線藥物，具有增加循環(huán)膽汁酸池親水性、刺激肝細(xì)胞分泌膽汁、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等功能[4]。UDCA推薦劑量為13～15 mg·kg-1·d-1，分次或頓服，不良反應(yīng)較少[5-6]。PBC確診后主張?jiān)缙趩?dòng)UDCA標(biāo)準(zhǔn)化治療。如不采取治療，肝臟組織學(xué)平均1.5年進(jìn)展1期[7]。

UDCA治療可改善PBC患者的肝生化指標(biāo)。臨床首次隨機(jī)對(duì)照研究[8]觀察到UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1，周期2年，病例數(shù)73例)治療后血清TBil、ALP、ALT、AST、GGT及IgM水平均較安慰劑組明顯下降。朱疆依等[9]評(píng)估不同階段PBC患者對(duì)UDCA的療效，結(jié)果顯示第2期PBC患者出現(xiàn)了良好的生化應(yīng)答和肝臟組織病理改善，效果優(yōu)于第3期和第4期，這一結(jié)果表明及早使用UDCA治療有助于緩解疾病進(jìn)展。

UDCA治療可改善PBC患者腸道菌群及腦缺血缺氧。Tang等[10]研究發(fā)現(xiàn)PBC患者腸道微生物多樣性顯著降低，與PBC密切相關(guān)的特征是4個(gè)菌屬豐度下降和8個(gè)菌屬豐度上升，經(jīng)過UDCA治療6個(gè)月后，6個(gè)PBC相關(guān)菌屬的豐度發(fā)生逆轉(zhuǎn)。Duszynski等[11]使用近紅外光譜發(fā)現(xiàn)PBC患者存在腦缺氧、腦血紅蛋白濃度升高和腦血管活性改變，而這在UDCA治療生化應(yīng)答者中得到部分逆轉(zhuǎn)。

UDCA治療可提高PBC患者的無肝移植生存率。一項(xiàng)國際隊(duì)列研究[12]納入了3902例PBC患者，其中3529例患者接受UDCA治療，373例未接受治療，中位隨訪時(shí)間為7.8(4.1～12.1)年，結(jié)果有721例UDCA治療者和145例未治療者發(fā)生死亡或肝移植；UDCA治療者的10年累積無肝移植生存率為79.7%，未治療者為60.7%(P<0.001)；UDCA與肝移植或死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(P<0.001)；UDCA治療1年后生化應(yīng)答不佳者的肝移植或死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于未治療者(P<0.001)。

UDCA治療后的生化應(yīng)答情況影響PBC患者預(yù)后。目前有多種模型用于評(píng)價(jià)UDCA治療后的生化應(yīng)答，常用的有巴塞羅納標(biāo)準(zhǔn)[13]、巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)[14]、巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)[15]和多倫多標(biāo)準(zhǔn)[16]等。一項(xiàng)臨床多中心隊(duì)列研究[17]共納入3224例服用UDCA治療的PBC患者，中位隨訪時(shí)間8.1年，結(jié)果顯示UDCA治療1年后無生化應(yīng)答且AST/PLT指數(shù)(APRI)>0.54者10年肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率為37.4%，而發(fā)生生化應(yīng)答且APRI≤0.54者的發(fā)生率僅為3.2%。Ornolfsson等[18]根據(jù)巴黎Ⅰ和巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估顯示UDCA治療后生化應(yīng)答欠佳與肝硬化出現(xiàn)和高病死率顯著相關(guān)。此外，UDCA治療后生化應(yīng)答者可獲得與健康人群相似的生存期[19]。

對(duì)UDCA治療無生化應(yīng)答的PBC患者，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。約有1/3的PBC患者對(duì)UDCA治療無生化應(yīng)答，這類患者病情進(jìn)展較快[20]。奧貝膽酸(OCA)、布地奈德及貝特類降脂藥物可考慮用于此類患者的治療，但其長(zhǎng)期療效仍需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證[6]。

1.2 奧貝膽酸(OCA) 2016年5月27日美國FDA批準(zhǔn)了PBC最新治療藥物OCA，用于對(duì)UDCA治療生化應(yīng)答不佳者或不耐受UDCA者。OCA又名6-乙基鵝去氧膽酸，是人初級(jí)膽汁酸中鵝去氧膽酸的一種新型衍生物。OCA是法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)激動(dòng)劑，主要作用是通過激活FXR，間接抑制膽固醇7-羥化酶的基因表達(dá)，降低糖異生和甘油三酯循環(huán)，促進(jìn)胰島素敏感性，抑制膽汁酸的生物合成，保護(hù)肝細(xì)胞[21-22]。Zhou等[23]研究表明較低劑量OCA聯(lián)合凋亡抑制劑可有效抑制肝星狀細(xì)胞的激活，這代表一種新的抗肝纖維化治療策略。

OCA治療可進(jìn)一步提高PBC患者的生化應(yīng)答，但同時(shí)也出現(xiàn)了瘙癢、血脂升高等不良反應(yīng)。Hirschfield等[24]采用3種不同劑量OCA(10 mg/d、25 mg/d、50 mg/d)治療對(duì)UDCA無生化應(yīng)答的PBC患者，結(jié)果顯示OCA治療組的ALP水平較安慰劑組明顯下降(P<0.000 1)；GGT和ALT水平也下降明顯；然而，隨OCA劑量增加瘙癢癥狀有所加重。另一項(xiàng)為期1年的Ⅲ期臨床隨機(jī)雙盲試驗(yàn)[25]減少了OCA劑量，217例UDCA治療無生化應(yīng)答的PBC患者隨機(jī)分成OCA 10 mg/d組、OCA 5～10 mg/d組和安慰劑組，生化應(yīng)答判定標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為：ALP不超過正常值上限1.67倍，TBil正常，或ALP下降至少15%，結(jié)果顯示安慰劑組、OCA 10 mg/d組和OCA 5～10 mg/d組生化應(yīng)答率分別是10%、47%和46%；OCA 5～10 mg/d組、OCA 10 mg/d組和安慰劑組瘙癢癥發(fā)生率分別是56%、68%和38%。可見，OCA治療可獲得更佳的生化應(yīng)答效應(yīng)，但增加OCA劑量并不能使患者獲益。

此外，OCA價(jià)格昂貴，國內(nèi)尚未推廣使用。有研究[26]顯示UDCA和UDCA+OCA治療的質(zhì)量調(diào)整壽命年是10.74年和11.78年，對(duì)應(yīng)的花費(fèi)是14.23萬美元和63.39萬美元，也就是說，OCA的47.37萬美元/質(zhì)量調(diào)整壽命年的成本效益比超出美國普通人10萬美元/質(zhì)量調(diào)整壽命年的可承受范圍，使得OCA即使在美國也不是一種劃算的藥物。2017年9月美國FDA發(fā)布了關(guān)于OCA在中重度肝損傷患者中的給藥警告，不推薦在失代償期肝硬化PBC患者中使用OCA。

2 免疫抑制劑

2.1 布地奈德 布地奈德是一種高效的糖皮質(zhì)激素，與受體的結(jié)合活性比潑尼松龍強(qiáng)15～20倍，能阻止細(xì)胞因子的產(chǎn)生和黏附分子的表達(dá)，限制T淋巴細(xì)胞的活化，選擇性地抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體。其通過肝臟的首過效應(yīng)達(dá)90%，全身副作用的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于經(jīng)典的類固醇，這一點(diǎn)對(duì)于伴有骨質(zhì)疏松癥的PBC患者來說非常重要[27]。Leuschner等[28]用UDCA 聯(lián)合布地奈德治療PBC患者，結(jié)果顯示聯(lián)合治療后肝酶、IgM和IgG水平改善明顯(P<0.05)，肝組織學(xué)評(píng)分顯著下降(P<0.001)，但骨量下降也很明顯(P=0.043)。Angulo等[29]采用UDCA聯(lián)合布地奈德治療PBC患者，結(jié)果觀察到雖然TBil和ALP下降顯著(P=0.001)，但引起的骨量減少更加明顯(P<0.001)。Hempfling等[30]研究布地奈德在PBC Ⅰ/Ⅱ期和Ⅳ期患者中的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)，結(jié)果顯示布地奈德有增加Ⅳ期PBC患者門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，早期PBC患者是否采用布地奈德聯(lián)合UDCA治療尚需進(jìn)一步評(píng)估。還有專家[31]提出布地奈德聯(lián)合OCA治療PBC的設(shè)想，但尚未進(jìn)行臨床觀察。因此，期待更大的臨床試驗(yàn)來檢測(cè)布地奈德對(duì)PBC患者的療效和安全性。

2.2 其他免疫抑制劑 硫唑嘌呤片、嗎替麥考酚酯片及甲氨蝶呤片是臨床常用的免疫抑制劑，均具有抑制淋巴細(xì)胞增殖作用。臨床研究[32]顯示硫唑嘌呤對(duì)PBC患者的瘙癢癥狀無作用，對(duì)病死率也無改善，且不良事件如皮疹、嚴(yán)重腹瀉及骨髓抑制等不容忽視。Talwalkar等[33]調(diào)查表明嗎替麥考酚酯片與PBC的重要臨床益處無關(guān)。甲氨蝶呤對(duì)PBC患者病死率及肝移植需求的影響并無差異，雖可能有益于瘙癢評(píng)分、血清ALP及IgM的改善，但這些不足以支持甲氨蝶呤適用于PBC患者[34]。

可見，免疫抑制劑對(duì)PBC患者的療效和安全性尚不確定。對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者需全面評(píng)估病因，慎重使用免疫抑制劑。

3 貝特類藥物

貝特類藥物是常用的降血脂藥物，是過氧化物酶體增殖物激活受體α激動(dòng)劑，具有抗膽汁淤積、抗炎及抗纖維化作用，對(duì)UDCA應(yīng)答不佳PBC患者顯示出一定的療效[35-38]。一項(xiàng)Meta分析[39]觀察苯扎貝特聯(lián)合UDCA治療難治性PBC患者的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療可顯著改善PBC患者的生化應(yīng)答反應(yīng)及瘙癢評(píng)分。Corpechot等[40]觀察到使用UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療后生化應(yīng)答率明顯高于安慰劑組和UDCA單藥組。Honda等[41]研究顯示UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療后，PBC患者的GLOBE評(píng)分和UK-PBC評(píng)分均得以改善。另有報(bào)道[42]顯示UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療對(duì)纖維化程度輕、膽汁淤積嚴(yán)重的PBC患者有效，對(duì)ALP未完全正?；耐砥诨颊呷杂邪l(fā)生嚴(yán)重事件的風(fēng)險(xiǎn)。王璐等[43]使用非諾貝特聯(lián)合UDCA治療對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清ALP、AST、ALT和GGT水平均明顯降低，5年、10年和15 年非肝移植生存率明顯高于單藥UDCA治療組?？梢?，對(duì)UDCA生化應(yīng)答不佳的PBC患者及早聯(lián)合貝特類藥物，可獲得更佳的生化應(yīng)答，但遠(yuǎn)期預(yù)后尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 中醫(yī)藥治療

4.1 證型辨識(shí) 中醫(yī)學(xué)理論中無PBC病名，基于PBC的臨床特征和疾病發(fā)展史，可將其歸屬于“虛勞”、“脅痛”、“黃疸”、“積聚”和“鼓脹”等范疇。中醫(yī)學(xué)的辨證方法主要包括八綱辨證、衛(wèi)氣營血辨證、六經(jīng)辨證、三焦辨證和臟腑辨證等?！白C”是中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)和治療疾病的核心，表現(xiàn)出一組特定的綜合揭示疾病本質(zhì)的癥狀和體征。只有將“證”辨別清楚，才能擬方施治。程良斌等[44]用氣血津液和臟腑辨證將PBC分為肝郁脾虛證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、濕滯血瘀證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證和脾陽不振證。張寧等[45]對(duì)已發(fā)表的PBC中醫(yī)證候類文獻(xiàn)進(jìn)行整理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)排在前6位的證型為：肝郁脾虛、肝腎陰虛、濕熱瘀血、濕熱蘊(yùn)結(jié)、脾胃氣虛和濕滯血瘀。

4.2 辨證論治 “辨證論治”是中醫(yī)學(xué)診治疾病的基本原則。劉貝等[46]認(rèn)為PBC可從以下證型進(jìn)行論治：肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、肝膽濕熱證、瘀血阻絡(luò)證和瘀熱互結(jié)證。常占杰教授[47]認(rèn)為脾胃虧虛證貫穿于PBC的整個(gè)病程，治療中應(yīng)顧護(hù)脾胃，以四君子湯為基礎(chǔ)方；無癥狀期且肝功能正常者以肝郁脾虛證多見，治以健脾疏肝，方選黃芪四君子湯合柴胡疏肝散；無癥狀期且肝功能異常者以瘀血阻絡(luò)證多見，治以健脾活血，方選黃芪四君子湯合膈下逐淤湯加減；癥狀期以肝血虛夾雜濕熱證多見，治以健脾養(yǎng)血、利濕退黃為主，方選黃芪四君子湯合四物湯加減；肝功能失代償期以肝脾腎虧虛夾雜水濕證多見，治以健脾利水或健脾化濕、健脾養(yǎng)血止血，方選黃芪四君子湯合歸脾湯加減。可見，PBC病變部位主要在肝、脾、腎三臟，病理因素以氣滯、血瘀、濕熱、氣虛、陰虛為主。

4.3 中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用 在UDCA基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)辨證論治可改善PBC患者的臨床癥狀和生化應(yīng)答。陳佳良等[48]研究UDCA聯(lián)合中藥治療PBC患者的療效，中藥湯劑包括逍遙散和茵陳蒿湯，中成藥限于鱉甲軟肝膠囊、扶正化瘀膠囊、九味肝泰膠囊和茵梔黃膠囊，結(jié)果顯示PBC患者的整體生化應(yīng)答率為35.0%，UDCA聯(lián)合中藥組為43.0%，UDCA單藥組為27.9%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。楊磊等[49]采用UDCA聯(lián)合養(yǎng)陰通絡(luò)湯治療PBC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療后中醫(yī)癥狀積分明顯下降。中西藥聯(lián)用可取得較好的療效，但臨床規(guī)范化設(shè)計(jì)、療效標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)體系尚需進(jìn)一步完善，以明確中西藥聯(lián)用的療效優(yōu)勢(shì)與作用特點(diǎn)。

5 潛在藥物靶點(diǎn)

開發(fā)新的藥物靶點(diǎn)對(duì)于難治性PBC患者來說是非常重要的。臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了PBC的免疫發(fā)病機(jī)制，表明免疫療法可能是一種有前途的治療選擇[50]。Li等[51]觀察到高細(xì)胞毒性殺傷細(xì)胞凝集素樣受體G1(killer cell lectin-like receptor G1，KLRG1)陽性表達(dá)的淋巴細(xì)胞大量浸潤PBC肝門靜脈，肝臟KLRG1基因的表達(dá)和KLRG1+淋巴細(xì)胞的豐度與肝移植和血清ALP水平呈正相關(guān)，這一結(jié)果提示靶向KLRG1+淋巴細(xì)胞可作為開發(fā)PBC治療藥物的合理途徑。Vignoli等[52]研究結(jié)果顯示PBC的血清代謝特征為丙酮酸、檸檬酸、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和乳酸水平的改變，呈現(xiàn)出獨(dú)特的代謝組學(xué)指紋，這導(dǎo)致人們推測(cè)能量代謝受損可能與腸道菌群改變有關(guān)，這些數(shù)據(jù)為了解PBC的致病機(jī)理和檢測(cè)新的治療靶標(biāo)提供了線索。

總之，UDCA是治療PBC的一線藥物，OCA、貝特類或免疫抑制劑等藥物雖可進(jìn)一步提高生化應(yīng)答率，但需密切監(jiān)測(cè)藥物安全性。中醫(yī)學(xué)者可根據(jù)PBC患者的體質(zhì)辨清虛實(shí)主次，調(diào)整臟腑功能，達(dá)到陰陽平衡。