張曉甦教授從微炎癥論治多囊卵巢綜合征經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

王晴晴 張曉甦 袁田月 姚 彤

1.南京中醫(yī)藥大學(xué) 南京 210029 2.南京市中醫(yī)院

多囊卵巢綜合征 （polycystic ovarian syndrome，PCOS）是常見的內(nèi)分泌及全身代謝性疾病，其基本特征為無排卵、高雄激素血癥或高雄表現(xiàn)，多數(shù)存在胰島素抵抗，且超重或肥胖者高達(dá)50%[1]。該疾病在全球育齡期婦女中的發(fā)病率約為5%～10%，而我國(guó)育齡期婦女發(fā)病率為5.61%[2]，嚴(yán)重危害了女性的身心健康。近年來，許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者從炎性因子方面研究PCOS，目前已證實(shí)微炎癥普遍存在PCOS女性體內(nèi)[3]，且通過多種機(jī)制影響PCOS的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)代研究認(rèn)為多種炎癥因子可能通過影響雄激素的代謝，導(dǎo)致雄激素水平升高[4-5]，還可能通過擾亂下丘腦-垂體-腎上腺軸（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPO），阻礙卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育，參與調(diào)節(jié)排卵及黃體的形成[6]，某些炎癥因子與PCOS患者的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)成正相關(guān)，提示炎性因子可能通過加重IR間接導(dǎo)致PCOS，慢性低度炎癥有助于誘導(dǎo)胰島素抵抗和卵巢功能障礙[7]，如腫瘤壞死因子-a（tumor necrosis factor，TNF-a） 通過增加胰島素敏感組織中胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)的絲氨酸磷酸化，抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[8]。Blagojevi IP等將115例PCOS女性根據(jù)身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）分為正常體重、超重、肥胖三組與50例健康女性對(duì)比，通過測(cè)定相關(guān)炎性指標(biāo)，得出PCOS女性炎性因子程度與BMI成正相關(guān)[9]。Hesampour＇F團(tuán)隊(duì)通過分析了伊朗150名PCOS患者和150名健康女性的白介素-17A （interleukin-17A，IL-17A）和IL-32SNP，提出炎性因子可能影響個(gè)體對(duì)PCOS的易感性[10]。更有一些研究表明讓患有PCOS的女性服用具有抗炎作用的藥物可以明顯改善其胰島素抵抗和代謝障礙，并且有助于減輕高雄血癥，抑制卵泡提早凋亡[11]，給治療多囊卵巢綜合征提供了新思路。

張曉甦系南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院婦科主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師，從事婦科臨床工作20余年，在運(yùn)用中醫(yī)中藥治療PCOS疾病方面有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，筆者有幸跟診，總結(jié)如下。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

1.1PCOS的病機(jī) 古籍中并無對(duì)PCOS的專門記載，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸屬于“月經(jīng)后期”“月經(jīng)過少”“崩漏”“閉經(jīng)”“不孕”“癥瘕” 等范疇。張曉甦教授（以下簡(jiǎn)稱張師）結(jié)合自身多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)該疾病，認(rèn)為該病系本虛標(biāo)實(shí)之疾患，腎虛為本、痰瘀為標(biāo)，即腎虛是發(fā)病的根本原因，痰濕瘀滯是致病因素又是一種長(zhǎng)期存在的病理狀態(tài)。腎藏精，主生殖，人體的生長(zhǎng)發(fā)育及生殖的功能均為腎所主宰，如《傅青主女科》載：“經(jīng)水出諸腎，經(jīng)本于腎?！盵12]《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云：“男女生育，皆賴腎氣作強(qiáng)?！盵13]可見女子月經(jīng)來潮、孕育胎兒皆依賴腎氣。張師認(rèn)為痰濕瘀滯是PCOS主要的致病因素，又是病理產(chǎn)物，清代醫(yī)家單南山[14]在《胎產(chǎn)指南》中指出：“婦人經(jīng)候不調(diào)有三∶……三曰脂痰凝塞，……痰涎凝滯，血海之波不流，故有過期而經(jīng)始行，或數(shù)月而經(jīng)一行，及為滯為帶，為經(jīng)閉，為無子之病?！蹦I為氣之根，腎虛精血津液運(yùn)行不暢，留而為痰、為瘀，阻滯胞宮，導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)，甚至久而不孕；瘀血久滯成癥，故見卵巢體積增大，或出現(xiàn)多囊性改變，正如《證治準(zhǔn)繩·女科》所言：“婦人……乃痰挾振血，遂成窠囊?！盵12]

1.2腎虛是微炎癥發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ) 腎虛是多囊卵巢綜合征低度炎癥發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)，正所謂“邪之所湊，其氣必虛?！?，腎為氣之根，若腎氣不足，必然導(dǎo)致機(jī)體正氣虧虛，抵御外邪、驅(qū)邪外出能力減弱，是PCOS女性體內(nèi)微炎癥存在的內(nèi)在基礎(chǔ)；腎陽虧虛、溫煦不足與腎的氣化失常，使血流不暢、脂質(zhì)沉積，炎細(xì)胞聚集、粘附。陳欣等[15]將補(bǔ)腎活血的中藥分為高、中、低劑量干預(yù)PCOS大鼠模型，測(cè)定干預(yù)前后IL-8濃度，發(fā)現(xiàn)用藥后的PCOS大鼠IL-8的濃度普遍低于用藥前，并且隨著中藥濃度升高而越低，可佐證上述觀點(diǎn)。

1.3痰瘀與微炎癥互為病理基礎(chǔ) 張師認(rèn)為該病痰瘀為標(biāo)、標(biāo)實(shí)為主，痰濕瘀滯是導(dǎo)致微炎癥的病理基礎(chǔ)，這與“痰瘀是慢性炎癥的核心病機(jī)”的觀點(diǎn)不謀而合[16]。而微炎癥的產(chǎn)生、炎細(xì)胞的聚集、炎性因子的釋放也會(huì)加重痰濕瘀滯的發(fā)生。馮桂貞等[17]認(rèn)為痰瘀是導(dǎo)致慢性低度炎癥纏綿難愈的致病因素。韋航航[18]通過研究PCOS伴慢性低度炎癥狀態(tài)的中醫(yī)證候分布規(guī)律，發(fā)現(xiàn)伴有低度炎癥的PCOS患者中痰濕證與血瘀證最為常見。林寒梅等[19]應(yīng)用化痰通脈飲（以化痰活血中藥為主）治療PCOS大鼠，與模型組（只給葡萄糖水及飲用水）比較，治療后的大鼠血清炎癥因子明顯降低。可見痰瘀是PCOS患者微炎癥狀態(tài)存在的重要病機(jī)。

2 治療特色

張師認(rèn)為該病本虛標(biāo)實(shí)，而以標(biāo)實(shí)為主，現(xiàn)在多數(shù)醫(yī)家若過度重視補(bǔ)腎以促卵泡生長(zhǎng)，而忽略痰濕瘀血之標(biāo)實(shí)，短期可取得一定效果，但痰瘀之邪不除，留于胞宮，多使微炎癥持續(xù)存在，也是該疾病反復(fù)發(fā)作的重要原因，且一味補(bǔ)腎，卵泡雖生長(zhǎng)，卵子質(zhì)量差，不易成孕或孕后易發(fā)生流產(chǎn)，對(duì)該病預(yù)后極其不利。因此，本病治療當(dāng)先祛標(biāo)實(shí)，后固其本，補(bǔ)、通相合調(diào)整周期，則痰瘀得除、腎虛得固，結(jié)合平素生活調(diào)攝，固本培元，可使痰瘀不復(fù)。

2.1化痰活血，衰其標(biāo)實(shí) 張師認(rèn)為痰濕血瘀與微炎癥兩者互為病理基礎(chǔ)，痰濕血瘀與微炎癥相互作用，共同導(dǎo)致PCOS病程進(jìn)展，因此運(yùn)用化痰活血法治療痰濕血瘀證的同時(shí)也改善了PCOS患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)。臨床上，張師結(jié)合多年經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)“蒼附導(dǎo)痰丸”加減化裁，總結(jié)出PCOS方，其組方為蒼術(shù)、白術(shù)、茯苓、白芥子、丹皮、丹參、赤芍、澤蘭、生山楂、香附、川牛膝、枳實(shí)、川厚樸、青皮、陳皮。蒼術(shù)加白術(shù)，《本草綱目》言，“蒼術(shù)，治濕痰留飲，或挾瘀血成窠囊”[20]，白術(shù)是補(bǔ)氣健脾第一要藥，兩者相合共為君藥，共奏燥濕之效；丹皮、丹參、赤芍、澤蘭、香附活血化瘀，枳實(shí)、川厚樸、青皮、陳皮行氣化痰運(yùn)血，茯苓健脾利濕，共為臣藥；白芥子善搜剔內(nèi)外痰結(jié)，對(duì)于痰瘀時(shí)間長(zhǎng)者尤效，生山楂行氣活血促進(jìn)藥物吸收，兩者共為佐藥；川牛膝引痰瘀之邪下行，使邪有出路，是為引經(jīng)藥。事實(shí)上，方中絕大部分中藥具有抗炎、降低炎性細(xì)胞因子水平的作用[21，23-25]，如方中君藥蒼術(shù)、白術(shù)均具有較強(qiáng)的抗炎作用，兩者可通過抑制炎性因子釋放與合成、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）表達(dá)及環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）合成等多種途徑產(chǎn)生抗炎作用。部分中藥同時(shí)具有增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)作用，且對(duì)非特異性免疫尤其明顯[21-24]。丹參、牡丹皮、山楂、澤蘭還具有抗氧化、清除自由基，減輕外界刺激引起的微炎癥[23-26]。

2.2補(bǔ)通相合，固腎調(diào)周 待痰濕、血瘀之邪衰其大半，采用經(jīng)二補(bǔ)二通之法調(diào)整月經(jīng)周期，經(jīng)后期滋腎養(yǎng)陰長(zhǎng)內(nèi)膜，著重固本且助卵泡、內(nèi)膜生長(zhǎng)，佐入養(yǎng)血行血的藥物，使補(bǔ)而不滯，方藥如女貞子、當(dāng)歸、熟地、赤白芍、廣郁金、山萸肉、制黃精、炙龜板、淮山藥；經(jīng)間期多采用行氣活血的藥物既可促進(jìn)卵子排出，又有利于痰瘀之邪消散，稍佐助陽藥物促進(jìn)陰陽轉(zhuǎn)化，以達(dá)氤氳，方藥如廣郁金、柴胡、青陳皮、五靈脂、當(dāng)歸、川芎、澤蘭、鹿角霜、紫石英、茺蔚子、桃仁、紅花，同時(shí)在此期，張師常加用紅花逍遙片增加活血理氣之效，使氣血調(diào)和；經(jīng)前期溫補(bǔ)腎陽，促進(jìn)內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，方藥如菟絲子、覆盆子、鹿角霜、仙靈脾、淮山藥、廣郁金、制香附、赤白芍、熟地、茯苓；行經(jīng)期活血調(diào)經(jīng)保證經(jīng)血順利排出，因勢(shì)利導(dǎo)，痰瘀得出，新血得生，方藥如當(dāng)歸、赤白芍、川芎、熟地、益母草、艾葉、制香附、桃仁、紅花、廣郁金。四期調(diào)周，補(bǔ)通相合，使痰瘀之邪有路可出，陰陽轉(zhuǎn)化順利，月候得現(xiàn)，月經(jīng)如期，同時(shí)固本培元，進(jìn)一步促進(jìn)微炎癥吸收，預(yù)防微炎癥的再發(fā)。

2.3生活調(diào)攝，病而防復(fù) 張師認(rèn)為外界環(huán)境及生活方式改變是PCOS發(fā)病的重要誘因，因此加強(qiáng)生活調(diào)攝、去除誘因是治療PCOS的首要環(huán)節(jié)。臨床上，要求患者管理體重、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、規(guī)律作息、調(diào)暢情志；對(duì)于肥胖之人尤其強(qiáng)調(diào)減肥，善于鼓勵(lì)，幫助肥胖患者建立減肥的信心和耐心。通過生活調(diào)攝減少疾病誘發(fā)因素，強(qiáng)健體魄防病復(fù)發(fā)。現(xiàn)代研究表明肥胖型PCOS女性體內(nèi)炎性因子水平明顯高于非肥胖患者，且其炎性因子水平與其BMI值成正相關(guān)，這是由于大量的脂肪能夠分泌炎性因子，參與炎癥反應(yīng)[11]，而減肥及運(yùn)動(dòng)可下調(diào)炎性因子，改善炎癥程度[27]。

3 案例舉隅

患者朱某，24歲，身高165cm，已婚未孕，2018年5月21日首診。主訴：未避未孕2年，月經(jīng)延后1年余?；颊呒韧陆?jīng)周期7/23～37日一行，量色質(zhì)無殊，行經(jīng)期小腹墜痛伴腹瀉。2016年婚后未避未孕至今，2017年2月因工作環(huán)境改變，月經(jīng)逐漸延后，40天至4月一行，體重由60kg增加至75kg。2017年8月克羅米芬連續(xù)促排3次，未成功。末次月經(jīng)：2018年1月。2018年4月起陰道間斷出血，量少，色紅。納食可，多夢(mèng)，大便1～2日一行，小便調(diào)。查體：形體肥胖，面部及頸項(xiàng)部皮膚暗沉粗糙、痤瘡明顯，舌淡紫，苔白，脈滑。輔助檢查：性激素，雌二醇（estradiol，E2）17.14 pg·mL-1，睪酮（testosterone，T）2.63nmol·L-1，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）7.23 U·L-1，黃體生成素（luteotropic hormone，LH）20.4 U·L-1，孕酮（progesterone，P）0.84ng·mL-1，垂體泌乳素（prolactin，PRL）337.2 mU·L-1，腫瘤壞死因子-a（tumor necrosis factor，TNF-a）194.63ng·L-1，白介素-6（interleukin-6，IL-6）64.27pg·mL-1，高敏 C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）13.18mg·L-1；B 超：雙卵巢可見10個(gè)以上橢圓形無回聲區(qū)，直徑介于0.2～0.9cm，內(nèi)膜0.6cm。男方精液檢查：正常。西醫(yī)診斷：①不孕癥，②多囊卵巢綜合征；中醫(yī)診斷：①不孕癥，②月經(jīng)后期，③崩漏病。辨證為痰濕瘀滯證，治擬燥濕化痰，活血祛瘀。方藥：上述PCOS方加雞血藤15g、石見穿10g、熟大黃 10g（7 劑，水煎煮，2 次/日，口服）。囑生活調(diào)攝，測(cè)基礎(chǔ)體溫。2018年5月28日二診。服上方后陰道出血止，各癥情好轉(zhuǎn)，舌淡紫，苔薄，脈細(xì)滑，體重73Kg。予PCOS方加減運(yùn)用3月，余囑同前。

2018年10月11日復(fù)診?；颊咴陆?jīng)2月一行，膚色及痤瘡改善明顯，帶下增多，舌淡紅，有齒痕，苔薄白，脈滑?；A(chǔ)體溫：雙向不典型，體重61 kg。觀之患者痰濕血瘀標(biāo)實(shí)諸癥明顯改善，予補(bǔ)腎調(diào)周加減運(yùn)用4月，經(jīng)間期加用紅花逍遙片（服法4片，2次/d）。

2019年2月14日復(fù)診。月經(jīng)基本40日一行，就診時(shí)經(jīng)期第5天，月經(jīng)將凈，面部及后背部皮膚光澤，無明顯痤瘡，舌淡紅，苔薄白，脈細(xì)?；A(chǔ)體溫（basal body temperature，BBT）雙向；體重：58kg。月經(jīng)第 3 天復(fù)查性激素：E2 66.11pg·mL-1，T 1.69nmol·L-1，F(xiàn)SH 5.6IU·L-1，LH 9.16IU·L-1，PRL 233.7mU·L-1，TNF-a 132.85ng·L-1，IL-6 36.41pg·mL-1，hs-CRP 3.18mg·L-1。予經(jīng)后期方加生地黃、菟絲子、枸杞子（14劑）；囑堅(jiān)持生活調(diào)攝。2019年2月28日復(fù)診。B超測(cè)排提示：右側(cè)卵巢見一大小約17mm×19mm優(yōu)勢(shì)卵泡，內(nèi)膜9mm。予經(jīng)間期方加山萸肉10g、淮山藥10g、雞血藤10g；指導(dǎo)同房。2019年3月21日復(fù)診，患者基礎(chǔ)體溫上升19天，測(cè)尿TT（+）。予測(cè)孕三項(xiàng)，中藥保胎。

按：張師認(rèn)為該患者因工作環(huán)境改變導(dǎo)致體重暴增，察之形體肥胖、面部及后背部皮膚色素沉著、痤瘡明顯，結(jié)合舌脈，一派痰濕血瘀標(biāo)實(shí)之癥，首診重視衰其標(biāo)實(shí)之邪。然患者病程長(zhǎng)、標(biāo)實(shí)重，非七劑中藥能消，故繼予燥濕化痰、活血祛瘀之法加減運(yùn)用3月，患者諸癥明顯改善，月經(jīng)可2月一行，此后予補(bǔ)腎調(diào)周法治療4月，月經(jīng)可40余日一行，復(fù)查炎性因子水平明顯下降，E2上升、LH基本下調(diào)，同月B超測(cè)排見優(yōu)勢(shì)卵泡，指導(dǎo)同房后自然受孕。

4 小結(jié)

現(xiàn)代社會(huì)對(duì)女性的要求越來越高，精神壓力及生活方式的改變打破了女性生殖內(nèi)分泌軸的平衡，致使PCOS發(fā)病率逐年上升。西醫(yī)主要運(yùn)用激素治療，副作用大，復(fù)發(fā)率高，多數(shù)女性較為排斥。結(jié)合現(xiàn)代臨床研究，張師提出該病之所以纏綿難愈、易于反復(fù)，與其長(zhǎng)期存在的微炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，認(rèn)為“痰瘀”“腎虛”是微炎癥狀態(tài)發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制。其臨床治療獨(dú)具特色，強(qiáng)調(diào)“先衰其標(biāo)，后固其本，加強(qiáng)生活調(diào)攝，病而防復(fù)”，在改善患者內(nèi)分泌水平的同時(shí)，也明顯改善其體內(nèi)微炎癥狀態(tài)，這對(duì)多囊卵巢患者的月經(jīng)恢復(fù)、排卵受孕極其有益。張師認(rèn)為微炎癥狀態(tài)是多囊卵巢綜合征患者病情反復(fù)的重要原因，而中醫(yī)中藥對(duì)抑制該狀態(tài)、預(yù)防該病反復(fù)有明顯優(yōu)勢(shì)，為PCOS的干預(yù)、治療和預(yù)后提供全新的思路。