郝尚慈 綜述， 席 芊 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，上海 200120)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，中國(guó)已經(jīng)發(fā)展成為世界上AD患病人數(shù)最多的國(guó)家，并呈現(xiàn)不斷增長(zhǎng)的趨勢(shì)，目前仍未得出應(yīng)對(duì)AD的有效方法。主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline, SCD)被認(rèn)為是AD的臨床前階段，許多證據(jù)表明SCD與AD具有相似的病理生理學(xué)改變，SCD個(gè)體為AD的高風(fēng)險(xiǎn)人群。早期識(shí)別SCD有助于及時(shí)采取干預(yù)措施，有效降低進(jìn)展至癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。SCD的臨床診斷具有多樣性，包括神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)、腦脊液生物標(biāo)志物、基因檢測(cè)、神經(jīng)影像成像技術(shù)等。由于神經(jīng)影像成像技術(shù)敏感性高可以識(shí)別SCD腦組織微觀結(jié)構(gòu)的變化，是目前應(yīng)用最廣泛的研究方法。本文就SCD影像學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為SCD早期診斷提供新的思路。

1 SCD

AD是一種神經(jīng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為記憶功能喪失、語(yǔ)言功能及邏輯思維能力障礙，最終導(dǎo)致患者完全喪失獨(dú)立工作和生活的能力[1]，其特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍?amyloid-beta peptide, Aβ)過(guò)量沉積和Tau蛋白磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)AD對(duì)我國(guó)老年人群的身心健康和日常生活構(gòu)成重大威脅。然而，目前仍未得出治療AD的有效藥物和方法，由于AD腦組織損傷的不可逆性，早期識(shí)別和早期干預(yù)尤為重要。

2011年，美國(guó)國(guó)家衰老研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)將AD分為3個(gè)階段，即癡呆階段、癡呆前有癥狀階段和無(wú)癥狀臨床前階段。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitiveimpairment, MCI)是介于正常衰老和AD之間的狀態(tài)，其存在認(rèn)知功能障礙，但未達(dá)到癡呆的程度。SCD被認(rèn)為是MCI之前的一個(gè)階段，即AD臨床前階段。SCD是指?jìng)€(gè)體主觀上認(rèn)為自己較之前正常狀態(tài)有記憶或認(rèn)知功能下降，但客觀神經(jīng)心理測(cè)試和日常功能的認(rèn)知表現(xiàn)在正常范圍內(nèi)。有學(xué)者提出SCD增加了進(jìn)展至AD的風(fēng)險(xiǎn)，另有證據(jù)表明SCD與AD具有相似的病理生理學(xué)改變，進(jìn)一步證明SCD為AD的高風(fēng)險(xiǎn)人群[2]。SCD提出的重要意義在于使AD的早期診斷和防治成為可能。

2 SCD臨床概述

SCD的臨床診斷具有多樣性。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)是目前篩查和評(píng)估認(rèn)知功能障礙最常用的方法[3]。由于SCD是主觀感覺(jué)記憶下降，而客觀神經(jīng)心理測(cè)試在正常范圍，Gifford等[4]制訂了SCD自測(cè)表(SCD-Q),將SCD與正常認(rèn)知區(qū)分開來(lái)，可以作為SCD的早期篩查工具。Sanabria等[5]提出面孔-名字聯(lián)想記憶測(cè)試(face-name associative memory exam, FNAME)，研究發(fā)現(xiàn)FNAME評(píng)分與Aβ負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)，這對(duì)檢測(cè)SCD患者的記憶缺陷有重要價(jià)值。由于傳統(tǒng)的神經(jīng)心理評(píng)估工具敏感性低而無(wú)法識(shí)別SCD個(gè)體的輕微認(rèn)知改變，并且受到其他相關(guān)疾病等諸多因素的影響，生理、生化和神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物可能是SCD的重要診斷方法。

研究表明，載脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)ε4基因與非癡呆老年人大腦Aβ沉積有關(guān)。ApoEε4基因攜帶者進(jìn)展至AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其純合子攜帶者發(fā)病時(shí)間更提前，患病風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。因此ApoE基因檢測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)AD臨床前期患者。Keegan 等[7]研究發(fā)現(xiàn),MoCA評(píng)分與年齡呈負(fù)相關(guān)，其相關(guān)性受ApoEε4基因的影響。Mazzeo 等[8]在基因水平對(duì)70例SCD患者以及31例MCI患者進(jìn)行了平均7年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)KIBRA T等位基因加速了SCD和MCI的進(jìn)展。Rolstad等[9]提出β淀粉樣蛋白42 (Aβ42)是預(yù)測(cè)AD臨床進(jìn)展的最佳腦脊液生物標(biāo)志物?？倀au蛋白(T-tau)和磷酸化tau蛋白(P-tau)是MCI進(jìn)展至AD的有效預(yù)測(cè)因子[10]。AD患者的腦脊液Aβ42濃度降低，T-tau和P-tau水平升高。SCD較AD患者Aβ42水平明顯增高[11]，且Aβ42水平與記憶測(cè)試表現(xiàn)和早期認(rèn)知變化均具有相關(guān)性[12]。

3 SCD影像學(xué)研究進(jìn)展

3.1 結(jié)構(gòu)磁共振(structural MRI, sMRI)

sMRI主要通過(guò)測(cè)量大腦皮層的體積和厚度來(lái)反映大腦的變化。全腦萎縮率與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，全腦萎縮率越高進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)越高。研究[13]發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，SCD和MCI均存在內(nèi)側(cè)顳葉、額葉的萎縮，SCD最先萎縮的是內(nèi)側(cè)顳葉，且萎縮程度與患者認(rèn)知功能下降的程度有關(guān)。SCD患者海馬、內(nèi)嗅皮層、后扣帶回、梭狀回、海馬旁回及楔前葉體積或厚度較正常對(duì)照組減小，因此SCD 患者除了額顳葉萎縮外，其他腦區(qū)也可能存在不同程度的萎縮[14-16]。Lim等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SCD受試者皮質(zhì)變薄模式取決于個(gè)體預(yù)后,與正常對(duì)照組相比，病情較穩(wěn)定的SCD患者表現(xiàn)為雙側(cè)額頂顳葉彌漫性皮質(zhì)萎縮；而病情逐漸進(jìn)展SCD患者，表現(xiàn)與AD相似的皮質(zhì)萎縮模式，即顳下區(qū)和顳中區(qū)萎縮，提示SCD可能為AD的臨床前階段。

海馬萎縮是AD的重要特征之一。Zhao等[18]對(duì)AD、MCI、SCD和正常對(duì)照組海馬亞區(qū)的體積進(jìn)行測(cè)量，研究結(jié)果表明隨著AD的病程進(jìn)展，海馬CA1、下托、分子層、海馬傘的體積呈現(xiàn)逐漸萎縮的趨勢(shì)。海馬CA1最先出現(xiàn)萎縮且很有可能與患者的記憶相關(guān)[19]。另有學(xué)者[20]發(fā)現(xiàn)SCD患者膽堿能基底前腦核(chBFN)的總體積明顯減少，其中Ch1/2和Ch4p亞區(qū)最為明顯。然而，關(guān)于SCD海馬和杏仁核左右不對(duì)稱性的研究較少，Yue等[21]研究發(fā)現(xiàn)，SCD和MCI右側(cè)海馬及杏仁核體積均明顯小于健康對(duì)照組(health control,HC),左側(cè)杏仁核大于右側(cè)(左右差異程度MCI>SCD>HC)，左側(cè)海馬小于右側(cè)(左右差異程度HC>SCD>MCI)；此外，SCD右側(cè)海馬和右側(cè)杏仁核體積與MMSE、MoCA具有相關(guān)性，該研究進(jìn)一步證實(shí)了SCD與HC在大腦微觀結(jié)構(gòu)上存在差異。

內(nèi)側(cè)顳葉萎縮視覺(jué)評(píng)分量表(MTA-scale)是評(píng)估AD內(nèi)側(cè)顳葉、海馬萎縮程度最普遍的工具，與測(cè)量海馬體積相比可行性更強(qiáng)。研究表明，MTA分級(jí)可以將AD與其他類型癡呆或正常人區(qū)分開來(lái)，并且預(yù)測(cè)從MCI進(jìn)展至AD的風(fēng)險(xiǎn)[22]。對(duì)于AD和MCI的識(shí)別，海馬3體積的測(cè)量?jī)?yōu)于MTA分級(jí)。Van Rooden等[23]發(fā)現(xiàn)評(píng)估SCD海馬的萎縮，MTA分級(jí)較海馬體積的測(cè)量更加敏感。MTA評(píng)分隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，MTA分級(jí)最初的臨界分?jǐn)?shù)(≥2)假陰性率相對(duì)較高，許多研究表明基于年齡的MTA分級(jí)臨界分?jǐn)?shù)有更高的準(zhǔn)確性，可能更適用于臨床實(shí)踐中AD的鑒別診斷[24]。

3.2 功能磁共振(functional MRI, fMRI)

功能性磁共振成像是研究腦功能內(nèi)在特性的重要非侵入性手段,可以顯示大腦各個(gè)區(qū)域內(nèi)靜脈毛細(xì)血管中血液氧合狀態(tài)所起的磁共振信號(hào)的微小變化。血氧水平依賴功能MRI(blood oxygenation level dependent functional MRI, BOLD-fMRI)成像是目前應(yīng)用較廣泛的方法，主要基于靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)兩方面進(jìn)行研究。

3.2.1 靜息態(tài)功能MRI 低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)分析法主要通過(guò)對(duì)全腦每一體素的信號(hào)強(qiáng)度及時(shí)間序列參數(shù)進(jìn)行運(yùn)算后得出BOLD信號(hào),它反映靜息狀態(tài)下自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)。Sun等[25]利用ALFF分析法和sMRI進(jìn)行研究，結(jié)果顯示SCD受試者雙側(cè)頂下小葉、右枕中、下回、右顳上回和右小腦后葉低頻振幅高于對(duì)照組，而灰質(zhì)體積差異并不顯著，說(shuō)明SCD患者自發(fā)性功能活動(dòng)變化早于結(jié)構(gòu)的改變。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)是指人腦在無(wú)任務(wù)的靜息狀態(tài)下，仍持續(xù)進(jìn)行著某些功能活動(dòng)的腦區(qū)所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)，在全腦信息整合和傳遞方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)SCD已經(jīng)普遍存在功能連接改變，多個(gè)參數(shù)介于HC與MCI組之間[26]。SCD患者右側(cè)海馬區(qū)DMN連通性減低，且下降程度低于MCI，DMN連通性可能對(duì)AD早期神經(jīng)退行性改變更加敏感[27]。Viviano等[28]研究發(fā)現(xiàn)，SCD患者后記憶系統(tǒng)的各個(gè)區(qū)域表現(xiàn)出較低的功能連通性(functional connec-tivity, FC)，壓后皮質(zhì)與楔前葉之間最為顯著，這與AD具有相似之處，提示潛在早期癡呆的可能。SCD的FC減低主要位于左內(nèi)上額葉、左側(cè)楔前葉、左側(cè)頂葉、右側(cè)楔葉、雙側(cè)距狀皮層，而后扣帶皮層及楔前葉的FC增強(qiáng)，提示患者可能存在功能代償機(jī)制[29]。

3.2.2 任務(wù)態(tài)功能MRI 研究發(fā)現(xiàn)SCD患者與正常人相比，工作記憶表現(xiàn)并無(wú)差異,但在回憶情景記憶的過(guò)程中，右側(cè)海馬激活減少，右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的活動(dòng)增強(qiáng)，提示SCD患者的海馬存在功能障礙，并可能通過(guò)代償機(jī)制維持記憶功能[30]。Rodda等[31]對(duì)SCD患者與正常對(duì)照組在進(jìn)行語(yǔ)言情景記憶編碼任務(wù)時(shí)的大腦活動(dòng)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組均激活左側(cè)前額葉皮質(zhì)和小腦，SCD額外激活左內(nèi)側(cè)顳葉、枕頂葉和內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)，其中SCD左側(cè)前額葉皮質(zhì)的激活強(qiáng)度與記憶表現(xiàn)相關(guān)，這種激活差異進(jìn)一步提示SCD腦內(nèi)可能存在代償機(jī)制。

3.3 擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)

DTI是彌散加權(quán)成像(diffuion weighted ima-ging, DWI)的發(fā)展和深化,是一種用于描述水分子擴(kuò)散特征的技術(shù)，能有效觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束，直接從微觀結(jié)構(gòu)水平反映神經(jīng)元功能的改變。DTI參數(shù)主要包括平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity, MD)、部分各向異性(fractional anisotropy, FA)、徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity, RD)、軸向擴(kuò)散系數(shù)(anxial diffusivity, AD)和各向異性模型(mode of anisotropy, MO)。FA和MD可以反映腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的完整性，AD及RD有助于評(píng)估軸索和髓鞘的損傷程度。與正常人相比，SCD患者FA值減低，RD、MD及AD值增高，這些腦白質(zhì)纖維束的廣泛改變可能直接導(dǎo)致早期記憶功能的變化[32]。Ohlhauser等[33]研究發(fā)現(xiàn)SCD患者腦白質(zhì)完整性明顯降低，且DTI參數(shù)與SCD患者的執(zhí)行功能之間存在相關(guān)性；SCD患者腦白質(zhì)的微小變化介于MCI組與正常對(duì)照組之間，進(jìn)一步證明了腦白質(zhì)完整性減低可能是預(yù)測(cè)SCD風(fēng)險(xiǎn)的早期標(biāo)志。Hong等[34]將SCD受試者分為高風(fēng)險(xiǎn)與低風(fēng)險(xiǎn)兩組,高風(fēng)險(xiǎn)較低風(fēng)險(xiǎn)組存在更多的腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)破壞，表現(xiàn)為海馬、海馬旁回、緣上回和部分額顳葉的FA值減低，而灰質(zhì)的宏觀結(jié)構(gòu)變化并無(wú)差異。另有研究[35]發(fā)現(xiàn)SCD患者內(nèi)嗅皮層萎縮，而海馬體積未發(fā)生改變，SCD患者內(nèi)嗅區(qū)和海馬的FA值較低、MD值較高，提示SCD患者內(nèi)嗅區(qū)的宏觀和微觀結(jié)構(gòu)均發(fā)生改變，而海馬僅表現(xiàn)為微觀結(jié)構(gòu)的變化。MO較早應(yīng)用于AD與MCI的研究，但較少應(yīng)用于SCD。MO反映擴(kuò)散張量的形狀，其優(yōu)點(diǎn)是即使在有多方向纖維的區(qū)域，也能夠捕捉到腦白質(zhì)的細(xì)微變化。Brueggen等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，SCD在前放射冠、上下縱束、扣帶回、胼胝體壓部的FA及MO值減低，在前放射冠、上下縱束、扣帶回的MD值較高，AD與MCI組在胼胝體和顳葉腦區(qū)的FA及MO值減低、MD值增高，由此可見(jiàn)，DTI參數(shù)有助于識(shí)別AD的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

3.4 PET/SPECT

氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose, FDG)PET通過(guò)測(cè)定大腦脫氧葡萄糖代謝率反映大腦神經(jīng)元功能的變化，目前最常用的顯像劑是18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)，常應(yīng)用于神經(jīng)變性疾病。研究表明[37]SCD患者即使腦血流灌注在正常范圍，也可能存在代謝異常，說(shuō)明腦代謝對(duì)于早期識(shí)別SCD更加敏感。SCD患者右側(cè)楔前葉和左側(cè)頂葉代謝減低，腦室周圍代謝減低[38]，MCI患者還存在頂葉、中央前額葉的代謝減低，可能反映認(rèn)知功能減退的進(jìn)一步發(fā)展。另有研究[39]發(fā)現(xiàn)SCD患者左側(cè)顳上回、右側(cè)后扣帶回、左側(cè)海馬旁回、右側(cè)舌回、右側(cè)角回代謝減低，且執(zhí)行功能與右側(cè)后扣帶回代謝率呈正相關(guān)，提示SCD患者應(yīng)注意監(jiān)測(cè)執(zhí)行功能與大腦代謝隨時(shí)間變化的情況。國(guó)外研究者根據(jù)AD的神經(jīng)病理基礎(chǔ)和腦脊液生物標(biāo)志物發(fā)展多種放射性示蹤劑用于匹配不同的淀粉樣蛋白(例如Aβ或Tau)。Snitz等[40]研究發(fā)現(xiàn)SCD患者在額葉、外側(cè)顳葉及頂葉的Aβ沉積量高于正常老年人。正常老年人無(wú)論是否存在Aβ沉積，其顳葉均易出現(xiàn)Tau蛋白聚集[41]。SCD患者的病程進(jìn)展主要與內(nèi)嗅皮層Tau負(fù)荷增加有關(guān)[42]。

PET/MRI是將分子成像、結(jié)構(gòu)和功能成像融合的新技術(shù)，具有高特異性、高敏感性，高分辨率、無(wú)電離輻射等優(yōu)勢(shì)。Scheef等[43]對(duì)31例SCD患者和56例健康對(duì)照組進(jìn)行了FDG-PET和sMRI檢查，發(fā)現(xiàn)SCD患者右內(nèi)側(cè)顳葉代謝增高。Teipel等[44]利用同樣的掃描方法發(fā)現(xiàn)Aβ沉積與認(rèn)知功能下降和灰質(zhì)萎縮均具有相關(guān)性。T-tau和DTI參數(shù)被認(rèn)為是軸突損傷的標(biāo)志物，Stenset等[45]研究發(fā)現(xiàn)SCD和MCI患者的DTI參數(shù)與T-tau水平具有相關(guān)性。Rossini等[46]通過(guò)HMPAO-SPECT發(fā)現(xiàn)SCD與MCI患者顳葉內(nèi)側(cè)腦血流均有減低，MCI更加顯著，AD具有相似的低灌注模式，該研究進(jìn)一步證實(shí)SCD和MCI患者為AD的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

4 展 望

SCD概念的提出擴(kuò)大了AD的臨床范圍，使AD的防治關(guān)口再次前移。我國(guó)對(duì)SCD的研究尚處于起步階段，臨床對(duì)AD的認(rèn)識(shí)相對(duì)滯后。近年來(lái)，關(guān)于SCD的診斷有了許多新進(jìn)展，但尚未得出標(biāo)準(zhǔn)化的研究方法。未來(lái)需要大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)間的縱向研究來(lái)驗(yàn)證和擴(kuò)大現(xiàn)有的發(fā)現(xiàn)，并得出有效的診療方案。在目前投入研究的眾多方法中，神經(jīng)影像技術(shù)是比較有前景的，多模態(tài)MRI憑借其無(wú)創(chuàng)、精準(zhǔn)、簡(jiǎn)易、低成本等優(yōu)勢(shì)成為目前應(yīng)用較廣泛的研究方法。PET逐漸被應(yīng)用于AD的研究，特別是PET/MRI引起了臨床各界的廣泛關(guān)注，其掃描時(shí)間和成本效益限制了臨床的應(yīng)用及發(fā)展，PET/MRI對(duì)SCD的識(shí)別將是未來(lái)需要重點(diǎn)關(guān)注的發(fā)展方向。